盐酸二甲双胍缓释片的研究

发布时间：2017-03-29 07:15

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【摘要】：盐酸二甲双胍(MH)是广泛应用于非胰岛素依赖型(Ⅱ型)糖尿病的降糖药，口服后主要通过降低肝及外周组织对胰岛素的敏感度来降低血糖水平，对腺体的正常分泌无影响，还可以降低血清脂肪水平，提高纤维蛋白的活性。为了改善患者的生活质量，长时间维持有效血药浓度，本文采用羟丙基甲基纤维素(HPMC)与乙基纤维素(EC)作为基本骨架材料，结合其他辅料，制备了日服一次的盐酸二甲双胍缓释片。采用体内外不同方法对其进行了科学的评价。 首先对MH原料药进行了处方前研究：在生理pH条件下，MH均易溶；利用非水滴定作为MH的含量测定方法；同时建立了高效液相色谱法测定MH的含量及有关物质。根据中国药典2005版附录X I XC的相关规定对MH原料药进行了稳定性试验。MH原料药影响因素试验结果表明，MH对光与温度比较稳定，含量与有关物质等均无明显变化；在高湿RH75％条件下，吸湿情况严重。 以HPMC和EC为骨架材料，制备了盐酸二甲双胍缓释骨架片，对影响释药的因素，如HPMC的规格与用量、EC用量、润滑剂的用量及压片压力进行了考察，并在此基础上进行了处方筛选。药物释放的机制主要为扩散。 建立了高效液相色谱法测定盐酸二甲双胍的药物浓度，用于测定含量、释放度及有关物质，经方法验证，适用于本品体外控制。 制定了盐酸二甲双胍缓释片的质量标准，考察项目包括性状、鉴别、有关物质、含量、释放度等，并对三批中试样品进行了检察，均符合质量标准要求。稳定性试验中考察了光线、温度、湿度对制剂的含量、有关物质及释放度的影响，并进行了加速试验和长期试验，结果表明该制剂对光和温度较稳定，含量和释放度均无显著变化，在高湿RH92.5％条件下，吸湿情况较为严重，在高湿RH75％条件下，，外观、含量和释放度均无显著变化。 以阿替洛尔为内标，采用高效液相色谱法测定健康男性受试者单剂量和多剂量口服盐酸二甲双胍缓释片后血浆中的盐酸二甲双胍浓度。按双交叉试验单剂量口服盐酸二甲双胍缓释片后，受试制剂(盐酸二甲双胍缓释片，自制)的AUC_(0-24)为(10983.1±1552.5)ng·h·mL~(-1)，参比制剂(盐酸二甲双胍普通片)的AUC_(0-24)为(10437.7±2484.9)ng·h·mL~(-1)，以盐酸二甲双胍AUC_(0-24)计算相对生物利用度为(110.2±26.7)％。经统计学检验表明受试制剂与参比制剂生物等效。多剂量口服给药后，以盐酸二甲双胍AUC~(SS)计算相对生物利用度为(77.0±16.1)％。
【关键词】：盐酸二甲双胍 羟丙基甲基纤维素 乙基纤维素 缓释片 质量标准 药物动力学
【学位授予单位】：沈阳药科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2006
【分类号】：R94
【目录】：

• 中文摘要12-14
• 英文摘要14-16
• 前言16-20
• 第一章 盐酸二甲双胍基本理化性质的研究20-28
• 一、材料与仪器20
• 二、方法和结果20-26
• 1.紫外最大吸收波长的测定20-21
• 1.1 盐酸二甲双胍在各溶液中的紫外吸收20-21
• 1.2 溶出介质对盐酸二甲双胍测定的影响21
• 2.盐酸二甲双胍在一些溶剂中的溶解度21-22
• 3.pH对溶解度的影响22
• 4.含量测定方法与结果22-23
• 4.1 测定原理22
• 4.2 方法精密度试验22
• 4.3 含量测定结果22-23
• 5.有关物质检查方法与结果23-25
• 5.1 波长的选择23
• 5.2 色谱条件与系统适用性试验23
• 5.3 最低检测限23-24
• 5.4 破坏性试验24
• 5.5 有关物质检查方法24-25
• 6.盐酸二甲双胍原料的稳定性25-26
• 6.1 高温试验25
• 6.2 高湿试验25
• 6.3 光照试验25-26
• 三、讨论与结果26-28
• 1.实验讨论26
• 2.研究结果26-28
• 第二章 盐酸二甲双胍缓释片的制备及释药机理的初步探讨28-44
• 一、材料与仪器28
• 二、缓释片的处方筛选与工艺设计28-37
• 1.缓释片的规格28
• 2.缓释片处方、制备工艺与工艺流程图28-29
• 2.1 缓释片处方28-29
• 2.2 制备工艺29
• 2.3 工艺流程图29
• 3.处方的筛选过程29-37
• 3.1 药物释放度测定方法29-30
• 3.2 释放度数据的分析方法30
• 3.3 处方的筛选过程30-37
• 3.4 制备工艺稳定性考察37
• 三、缓释片释药机理的初步探讨37-41
• 1.释药过程的动力学拟合38
• 2.缓释片释药机理分析38-39
• 3.EC对释药机制的影响39
• 4.EC的用量对释药机制的影响39-40
• 5.HPMC粘度对释药机制的影响40
• 6.K100M与K15M的比例对释药机制的影响40
• 7.HPMC的用量对释药机制的影响40-41
• 四、讨论与结果41-44
• 1.实验讨论41-43
• 2.研究结果43-44
• 第三章 盐酸二甲双胍缓释片质量及稳定性研究44-60
• 一、材料与仪器44
• 二、盐酸二甲双胍缓释片质量标准的研究44-58
• 1.缓释片的性状44
• 2.鉴别44-45
• 2.1 化学显色法44
• 2.2 氯化物的鉴别44-45
• 2.3 吸收波长45
• 3.含量测定45-48
• 3.1 色谱条件45
• 3.2 辅料干扰试验45
• 3.3 线性相关性试验45-46
• 3.4 方法回收率试验46
• 3.5 样品稳定性试验46-47
• 3.6 色谱系统精密度试验47
• 3.7 重复性试验47
• 3.8 含量测定方法47
• 3.9 样品的含量测定结果47-48
• 4.片重差异48
• 5.释放度48-53
• 5.1 测定方法的选择48
• 5.2 释放度检查的方法学考察48-50
• 5.3 线性相关性试验50
• 5.4 释放介质的选择50-51
• 5.5 转速的选择51
• 5.6 释放均一性试验51-52
• 5.7 释放度检查方法52
• 5.8 三批样品的释放度检查结果52-53
• 6.有关物质53-55
• 6.1 色谱条件53
• 6.2 辅料干扰试验53
• 6.3 最低检测限53
• 6.4 破坏性试验53-54
• 6.5 样品稳定性试验54
• 6.6 有关物质检查方法54
• 6.7 样品的有关物质检查54-55
• 7.稳定性研究55-58
• 7.1 高温试验55
• 7.2 高湿试验55
• 7.3 光照试验55-56
• 7.4 加速试验56
• 7.5 室温留样试验56-58
• 三、讨论与结果58-60
• 1.实验讨论58-59
• 2.本章小结59-60
• 第四章 盐酸二甲双胍缓释片的人体药物动力学研究60-82
• 一、材料与仪器60
• 二、方法与结果60-80
• 1.血浆样品的分析方法60
• 2.分析方法的确证60-64
• 3 人体药物动力学研究64-77
• 4 生物等效性评价77-79
• 5 体内外相关性研究79-80
• 三、讨论与小结80-82
• 1.实验讨论80-81
• 2.研究小结81-82
• 全文结论82-83
• 参考文献83-87
• 发表文章87-88
• 致谢88

【引证文献】

中国期刊全文数据库 前1条

1 王秀丽;刘晓涵;张园园;赵保胜;;水溶性药物羟丙基甲基纤维素骨架缓释片的制备规律探讨[J];中国实验方剂学杂志;2012年22期

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本文编号：273930