复方阿司匹林和单硝酸异山梨酯缓释片的研制

发布时间：2017-04-05 08:14

  本文关键词：复方阿司匹林和单硝酸异山梨酯缓释片的研制，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：心血管病是当今世界对人类健康造成威胁的重大疾病,发病率和死亡率高,并有向低龄化发展的趋势。而心绞痛和心肌梗塞是最严重的急性心血管疾病之一。扩张血管药物单硝酸异山梨酯(5-ISMN)和抗血小板药物阿司匹林(ASA)是目前常用的抗心绞痛、心肌梗塞药物。本文开发的复方阿司匹林和单硝酸异山梨酯(ASA-5-ISMN)缓释片,可以发挥三者的协同作用及各自的优势,更好地预防心绞痛和继发性心肌梗塞,也可以防止漏服和中途停用阿司匹林的现象发生 本课题将ASA制成肠溶微丸,然后压制成片,这样能有效克服因长期服用ASA而引起胃粘膜出血、溃疡等副作用,同时具有释药重现性好、生物利用度高、个体差异小等微丸制剂的优点；将5-ISMN制成缓释片,可使药物缓慢释放,消除峰谷现象,使药物作用时间延长、减少了服药次数、降低副作用,提高药物的安全性和患者服药的顺应性。研究内容主要包括阿司匹林肠溶微丸的制备、单硝酸异山梨酯缓释片的制备、复方阿司匹林和单硝酸异山梨酯缓释片的制备与质量研究、复方缓释片的体外释药性与稳定性研究。 1.ASA肠溶微丸及其片的制备 建立了ASA肠溶微丸质量评价的主要指标及测定方法。建立了紫外分光光度法测定ASA肠溶微丸体外释放度和含量,并进行了方法学考察,结果表明,该法准确、可靠,为ASA肠溶微丸处方筛选和工艺优化提供理论依据。 对ASA肠溶微丸处方工艺进行了研究。针对ASA的理化性质,采用粉末层积法制备ASA微丸。以微丸的性状、崩解时间、溶出度为质量评价指标,通过单因素考察和正交试验设计优化丸芯的最佳处方和工艺；以ASA的含量及其在0.1mol/L HCl和pH6.8PBS中的释放度为评价指标,对肠溶材料及包衣工艺进行考察,确定最佳处方和工艺制备ASA肠溶微丸；以片剂的硬度、脆碎度、含量及释放度为评价指标,对微丸片剂的处方及工艺进行考察。结果表明,粉末层积法制备ASA丸芯,表面圆整,脆碎度0.1%左右,适合肠溶包衣,该法操作简便,制备工艺稳定,重现性良好；离心制丸机制备的ASA肠溶微丸,粒径在0.4～1.0mm,流动性好,抗压强度高,符合压片要求；压制的片剂各项性能指标均符合片剂要求,含量为标示量90%～110%,在0.1mol/HCl溶液中释放度10%,在pH6.8PBS中释放度95%,均符合标准要求。 2.5-ISMN缓释片的制备 建立了5-ISMN缓释片质量评价的主要指标及测定方法。通过方法学考察,建立了UV法测定5-ISMN缓释片的释放度和含量,所建方法准确、可靠,适合单硝酸异山梨酯缓释片的处方筛选和工艺研究。 对5-ISMN缓释片的处方和制备工艺进行了研究。针对5-ISMN的理化性质,采用亲水凝胶骨架技术制备5-ISMN缓释片。对缓释片的缓释材料及填充材料进行研究,以缓释片的释放度及含量作为主要的评价指标,通过单因素考察和正交试验设计优化最佳处方和工艺。结果表明,制备亲水凝胶骨架缓释片,操作简便,工艺稳定,重现性良好。制备的缓释片在2、4、6与10h的累积释放限度分别为标示量的20%～45%、30%～65%、50%～75%和75%以上,含量为标示量的90%～1100%,均符合标准要求。 3.复方阿司匹林和单硝酸异山梨酯缓释片的制备与质量研究 按上述确定的处方工艺,采用双层压片技术制备复方ASA-5-ISMN缓释片。结果表明,将两种不同工艺制备的颗粒,通过双层压片机制备复方缓释片,操作简单、工艺稳定、重现性好、适合工业化生产。 建立了两种成分含量、释放度及游离水杨酸和有关物质的HPLC测定方法。所建的HPLC法灵敏度高、专属性强,能实现复方ASA-5-ISMN缓释片的全面的质量控制。通过对自制的三批复方ASA-5-ISMN缓释片进行全面的质量检查,结果表明,三批样品质量可靠,各项质量指标均达到质量标准要求。 4.复方缓释片的体外释药性与稳定性研究 对自制的复方ASA-5-ISMN缓释片的体外释药性进行了研究,结果表明,复方缓释片中ASA体外释药性符合肠溶制剂的要求；5-ISMN的体外释放曲线符合Higuchi方程,Peppas方程拟合结果表明,5-ISMN体外释药机制是扩散和溶蚀的协同作用。 对缓释片进行了影响因素试验、加速试验和长期试验。结果表明,ASA-5-ISMN缓释片在高湿(92.5%RH)条件下水杨酸有所增长,有关物质有所升高,在高温(60℃)和强光照射(4500Lx)条件下各检查指标与0天数据比较,无显著变化,因此,缓释片对光、热稳定,对湿不稳定,必须密封贮存；加速试验考察6个月,有关物质略有升高,但符合质量标准的要求,其他各项指标无明显变化,表明ASA-5-ISMN缓释片加速条件下稳定性良好；经长期试验稳定性考察9个月,其外观、含量、释放度、有关物质均无明显变化,因考察时间不足,仍需继续考察以确定其有效期。 综上所述,本文制备的复方ASA-5-ISMN缓释片的处方合理,工艺可行,质量可控,稳定性良好。ASA体外释药性符合肠溶制剂的要求；5-ISMN体外释药符合缓释制剂的要求。研制开发的复方ASA-5-ISMN缓释片可以发挥二者的协同作用及各自的优势,更好地预防心绞痛和继发性心肌梗塞,在心脑血管疾病的治疗和预防方面具有良好的社会意义和应用价值。
【关键词】：阿司匹林 单硝酸异山梨酯 肠溶微丸 缓释片 单因素考察 正交设计 质量控制 稳定性
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2012
【分类号】：R96
【目录】：

• 目录4-7
• CONTENTS7-10
• 摘要10-13
• ABSTRACT13-17
• 符号说明17-18
• 前言18-24
• 第一章 阿司匹林肠溶微丸及其片的制备24-38
• 1 材料24
• 1.1 仪器24
• 1.2 试药与试剂24
• 2 方法与结果24-36
• 2.1 体外分析方法的建立25-30
• 2.1.1 释放度测定方法的研究25-28
• 2.1.2 含量测定方法的研究28-30
• 2.2 ASA肠溶微丸的研究30-36
• 2.2.1 单因素考察30-33
• 2.2.2 正交设计法对肠溶微丸处方进行优化33
• 2.2.3 工艺研究33-34
• 2.2.4 ASA肠溶微丸压片研究34-35
• 2.2.5 ASA肠溶微丸片的制备35-36
• 3 讨论36-37
• 4 结论37-38
• 第二章 单硝酸异山梨酯缓释片的制备38-46
• 1. 材料38
• 1.1 仪器38
• 1.2 试药与试剂38
• 2 方法与结果38-45
• 2.1 体外分析方法的建立38-41
• 2.1.1 释放度测定方法的研究38-41
• 2.1.2 含量测定方法的研究41
• 2.2 单硝酸异山梨酯缓释片的制备41-45
• 2.2.1 制备工艺的考察41
• 2.2.2 处方单因素考察41-42
• 2.2.3 正交设计法对缓释片处方进行优化42-43
• 2.2.4 单硝酸异山梨酯缓释片的制备43-45
• 3 讨论45
• 4 结论45-46
• 第三章 复方阿司匹林和单硝酸异山梨酯缓释片的制备与质量研究46-72
• 1 材料46-47
• 1.1 仪器46
• 1.2 试药与试剂46-47
• 2 方法与结果47-70
• 2.1 复方阿司匹林和单硝酸异山梨酯缓释的制备47
• 2.1.1 ASA层颗粒的制备47
• 2.1.2 5-ISMN层颗粒的制备47
• 2.1.3 复方缓释片的制备47
• 2.2 复方阿司匹林和单硝酸异山梨酯缓释片的质量研究47-70
• 2.2.1 性状47-48
• 2.2.2 鉴别48-50
• 2.2.3 含量测定50-56
• 2.2.4 释放度测定56-63
• 2.2.5 有关物质检查63-66
• 2.2.6 游离水杨酸检查66-69
• 2.2.7 小结69-70
• 3 讨论70-71
• 4 结论71-72
• 第四章 复方阿司匹林和单硝酸异山梨酯缓释片的体外释药性与稳定性研究72-80
• 1 材料72
• 1.1 仪器72
• 1.2 试药与试剂72
• 2 方法与结果72-79
• 2.1 复方阿司匹林和单硝酸异山梨酯缓释片体外释药性研究72-74
• 2.1.1 ASA体外释药性分析72-73
• 2.1.2 5-ISMN体外释药性分析73-74
• 2.2 复方阿司匹林和单硝酸异山梨酯缓释片稳定性研究74-75
• 2.2.1 影响因素试验75
• 2.2.2 加速试验75
• 2.2.3 长期试验75
• 2.3 结论75-79
• 3 讨论79
• 4 结论79-80
• 全文总结80-82
• 参考文献82-85
• 致谢85-86
• 攻读学位期间发表的学术论文及成果86-87
• 学位论文评阅及答辩情况表87

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前4条

1 缪玉山,倪冲,戴永健,吴琼珠,平其能;单硝酸异山梨酯缓释片的研究[J];中国药学杂志;2000年12期

2 黄桂华,邓树海,杜兆香,马猛,张彦青;单硝酸异山梨酯微囊的制备及其释药特性[J];中国医药工业杂志;2002年10期

3 丁启龙,邝荔香,孙滢川,刘国卿;5-单硝酸异山梨醇酯对冠脉结扎大鼠心肌梗塞的保护作用[J];中国药科大学学报;1998年06期

4 王世雄,陈世民;阿斯匹林的药理学研究进展[J];海南医学院学报;2001年01期

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本文编号：286774