螺环及并环胺类53BP1蛋白络合剂的设计与合成

发布时间：2017-04-06 20:02

  本文关键词：螺环及并环胺类53BP1蛋白络合剂的设计与合成，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：甲基化赖氨酸识别蛋白是表观遗传学领域又一个新的研究热点。53BP1蛋白是一类DNA损伤修复因子，甲基化赖氨酸识别蛋白中的一员，它含有识别甲基化赖氨酸残基的串联Tudor结构域，属于Tudor域识别蛋白。当DNA受到损伤时，53BP1蛋白可利用串联Tudor域结合p53因子的双甲基化赖氨酸残基382（p53K382me2），将p53聚集至DNA损伤位点，而在DNA周围的组蛋白H4上，，又普遍存在双甲基化赖氨酸残基20（H4K20me2），可使53BP1蛋白更紧密地结合于DNA损伤部位，从而发挥DNA修复功能，调控机体的基因表达，使基因抑制或激活。 53BP1蛋白在人体内细胞的生长发育过程中也发挥着重要作用，其表现为：53BP1在正常组织中可以表达，而在乳癌和肺癌中却异常地减少或丢失[34]。53BP1还可以抑制乳腺癌细胞的入侵和转移[31]，抑制卵巢癌肿瘤的生长，并提升机体对凋亡的敏感性等[32]。由此可见，53BP1很有可能成为癌症治疗的又一重要靶点。 尽管53BP1蛋白在基因表达调控以及疾病治疗方面有着不容忽视的作用，但是目前，关于其小分子配体活性的文献报道却很少，仅有一篇相关文献。开发53BP1蛋白络合剂，既可以作为生物探针研究53BP1蛋白的生物功能；同时从药物发现角度看，用小分子化合物扰乱蛋白之间的相互作用是一项极具突破性的实验工作。 本文，基于体内生物大分子配体以及体外小分子络合物与53BP1蛋白串联Tudor结构域的相互作用关系，遵循53BP1蛋白络合剂所具有的构效关系，采用合理药物设计的策略，设计并合成了三类共11个新颖的螺环及并环胺类小分子53BP1蛋白络合剂定向化合物。我们以2-氨基乙醛缩二甲醇为起始原料，经过6-7步反应最终得到八个并环胺类化合物；又分别以N-苄基-3-哌啶酮盐酸盐、N-苄基-4-哌啶酮为起始原料，经过7-8步反应最终得到三个螺环胺类化合物。 我们的合作伙伴——美国北卡罗来纳大学的Frye教授课题组就是利用Alpha Screen法对这11个化合物进行了生物活性测试。初筛活性测试数据显示，其中化合物2-7b、2-7c以及2-7d对53BP1蛋白表现出一定的生物活性，这三个并环胺类化合物均为单取代芳香酰胺化合物。结果表明，溴取代芳环尤其是并环胺对化合物的活性非常关键。我们推测该系列并环胺与结合口袋中的极性氨基酸残基可形成氢键，从而提高其络合能力；而且苯环也可能与结合口袋周围的芳香氨基酸残基有-作用，有利于稳固蛋白结合能力。 在初筛活性基础上，我们又围绕并环胺类化合物进一步进行构效关系研究。在保留关键作用基团——2-甲基-2,7-二氮杂-二环[3.3.0]辛烷的前提下，我们针对活性化合物的芳环位置设计并合成了21个化合物，期望得到活性和选择性都较好的先导化合物,为今后更深入地研究53BP1蛋白络合剂奠定了一定的基础。
【关键词】：甲基化赖氨酸识别蛋白 表观遗传学 53BP1蛋白络合剂 螺环及并环胺
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R91;R914.5
【目录】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-10
• 第一章 绪论10-19
• 1.1 53BP1 蛋白的结构特点11-14
• 1.2 53BP1 蛋白的生物功能14-16
• 1.3 53BP1 蛋白络合剂的研究现状16-18
• 1.4 课题研究目标及意义18-19
• 第二章 螺环及并环胺类 53BP1 蛋白络合剂的设计合成与构效研究19-37
• 2.1 螺环及并环胺类 53BP1 蛋白络合剂的设计依据19-24
• 2.2 螺环及并环胺类 53BP1 蛋白络合剂的设计24-25
• 2.3 螺环及并环胺类 53BP1 蛋白络合剂的合成策略25-27
• 2.4 螺环及并环胺类 53BP1 蛋白络合剂的合成27-30
• 2.5 螺环及并环胺类 53BP1 蛋白络合剂的活性筛选及结果讨论30-32
• 2.6 螺环及并环胺类 53BP1 蛋白络合剂的新化合物设计与合成32-37
• 第三章 实验部分37-50
• 3.1 实验试剂与仪器37
• 3.2 合成部分37-50
• 参考文献50-54
• 附图54-72
• 作者简介及在学期间所取得的科研成果72-73
• 致谢73

【共引文献】

中国期刊全文数据库 前10条

1 曾雪燕;王光明;李艳;潘云;刘蜻蜻;;核受体结合域蛋白2的研究进展[J];广东医学;2013年19期

2 纳小凡;姬明飞;岳岩磊;;DNA双链断裂处染色质重组机制[J];贵州农业科学;2013年12期

3 王彩红;黄继昌;刘勇;吴风瑞;丁彪;王荣;张远;李文雍;;小鼠孤雌胚与体内正常胚H3K27三甲基化模式的差异[J];动物学杂志;2014年01期

4 郭有;高艳芳;胡恭华;;肝细胞癌表观遗传发病机制的研究进展[J];重庆医学;2014年16期

5 王海超;张乐颖;刁其玉;;营养素对动物表观遗传的影响及其机制[J];动物营养学报;2014年09期

6 杜立中;章丽燕;;重视生命早期营养与远期肺部疾病的关系[J];第三军医大学学报;2014年22期

7 梁q

本文编号：289549