基于喹啉结构的醛糖还原酶抑制剂的设计与合成研究

发布时间：2017-04-08 14:13

  本文关键词：基于喹啉结构的醛糖还原酶抑制剂的设计与合成研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：糖尿病(DM)是一种由于自身胰岛素分泌不足,导致身体调节血糖水平的能力收到干扰的代谢紊乱,其临床特征表现为高血糖。目前,全世界糖尿病患病人数逐年增加,已经变成了一个世界性难题。临床研究证明,人体长期处于高血糖状态下可能诱发多种慢性并发症,这些并发症主要包括三大类:视网膜病变、周围神经病变、肾脏病变等。针对糖尿病及其并发症,患者每年都要投入大量的资源用于治疗。从动物实验及临床研究中可以发现,糖尿病并发症与葡萄糖在多元醇途径的代谢异常密切相关。而醛糖还原酶作为多元醇代谢途径中的限速酶,使得其在糖尿病并发症的发病机制研究中起到了至关重要的作用。因此,一种新颖的,有效的醛糖还原酶抑制剂将会为糖尿病患者带来福音。课题组针对醛糖还原酶抑制剂的设计合成进行了多年的研究,合成了大量抑制活性较高的药物分子。这些药物分子主要是羧酸类醛糖还原酶抑制剂。羧酸类抑制剂虽然体外活性较高,但由于体内生理pH值的影响,其进入到体内后,会引成羧酸基团电离,使化合物难于通过细胞膜,造成抑制活性降低。因此,寻找到一种优于羧酸基团的亲水性基团用于设计合成新型醛糖还原酶抑制剂具有十分重要的意义。科学研究证明,喹啉衍生物具有多种有效的生物活性,如抗癌、抗结核、抗菌,抗惊厥、抗炎、治疗心血管疾病等。固喹啉在生物医药领域是一个很好的药物分子模板。本论文将以喹啉为母体结构,分别用疏水性基团和亲水性基团对其C-2位置和C-4位置进行修饰。设计合成了磷酸类和2-硫代-4-噻唑烷酮类两大系列喹啉衍生物,共计8个目标化合物。这些化合物进行了醛糖还原酶的体外抑制活性测试,并评价了它们的抑制活性及分析了其构效关系。通过化合物的生物活性测试发现大部分化合物都具有较高的抑制活性。因此,喹啉结构可以应用于醛糖还原酶抑制剂的设计合成,并且这也拓宽了喹啉在药物设计的应用领域。其中,磷酸类喹啉衍生物具有中等的抑制活性,相比于羧酸类抑制剂活性较差,这说明磷酸基团相比于羧酸基团不是一个很有效的亲水性基团。此外,2-硫代-4-噻唑烷酮类喹啉衍生物都具有较高的抑制活性。其中,化合物{5-[2-(4-溴-2-氟苄基)喹啉)]亚甲基-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基}乙酸(81b)的IC50值为10.8 nM,远远高于市售药物依帕司他。从化合物(81b-e)和77b相比较可以看出,C-2位的疏水基团可以提高化合物的抑制活性,这与课题组之前的研究吻合。从化合物77a,81a和77b,81b相比较可以看出,2-硫代-4-噻唑烷酮上用羧酸修饰可进一步提高化合物的抑制活性,且这类化合物的抑制活性都高于依帕司他(IC50=85.7 nM),这为之后合成出具有更高活性的抑制剂提供了理论基础。化合物5-[2-(4-溴-2-氟苄基)喹啉]亚甲基-2-硫代-4-噻唑烷酮(81a)的IC50值为1.07μM,活性虽然不如化合物81b,但它不含有羧酸基团,避免了羧酸类醛糖还原酶抑制剂存在的缺陷,是一个潜在的非羧酸类醛糖还原酶抑制剂,这也为非羧酸类醛糖还原酶抑制剂的设计合成提供了理论依据。
【关键词】：糖尿病并发症 喹啉 醛糖还原酶抑制剂 2-硫代-4-噻唑烷酮
【学位授予单位】：北京理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R91;R914.5;O626.323
【目录】：

• 摘要5-7
• Abstract7-11
• 第一章 绪论11-26
• 1.1 糖尿病及其并发症11-12
• 1.2 醛糖还原酶及其抑制剂12-17
• 1.2.1 醛糖还原酶12-13
• 1.2.2 醛糖还原酶抑制剂13-17
• 1.3 喹啉衍生物在药物分子设计与合成中的应用17-24
• 1.3.1 抗癌活性18-19
• 1.3.2 抗结核活性19-20
• 1.3.3 抗菌活性20-21
• 1.3.4 抗惊厥活性21-22
• 1.3.5 抗炎活性22-23
• 1.3.6 心血管活性23-24
• 1.4 本课题的选题依据及主要研究内容24-26
• 1.4.1 本课题的选题依据24-25
• 1.4.2 主要研究内容25-26
• 第二章 喹啉衍生物的设计与合成26-44
• 2.1 醛糖还原酶抑制剂的设计26-27
• 2.2 喹啉衍生物的设计路线27-31
• 2.2.1 喹啉母体结构的设计路线27
• 2.2.2 磷酸类喹啉衍生物的设计路线27-28
• 2.2.3 2-硫代4噻唑烷酮类喹啉衍生物的设计路线28-31
• 2.3 实验部分31-43
• 2.3.1 实验试剂及仪器31-32
• 2.3.2 实验过程与产物表征32-43
• 2.3.2.1 喹啉母体的合成32-34
• 2.3.2.2 磷酸类喹啉衍生物的合成34-36
• 2.3.2.3 2-硫代4噻唑烷酮类喹啉衍生物的合成36-43
• 2.4 本章小结43-44
• 第三章 喹啉衍生物的生物活性测试44-52
• 3.1 醛糖还原酶抑制剂的生物活性实验44-48
• 3.1.1 溶液的配制及透析袋的处理44
• 3.1.2 醛糖还原酶的提取44-45
• 3.1.3 ALR2活性的测定45
• 3.1.4 化合物对醛糖还原酶的抑制率测定45-48
• 3.2 实验试剂及仪器48
• 3.3 实验结果与讨论48-51
• 3.4 本章小结51-52
• 结论与展望52-54
• 参考文献54-62
• 附录62-71
• 攻读学位期间发表论文与研究成果清单71-72
• 致谢72

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本文编号：293024