难溶性药物STVNa混合溶剂增溶技术及制剂产品的开发

发布时间：2017-04-10 07:49

  本文关键词：难溶性药物STVNa混合溶剂增溶技术及制剂产品的开发，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：异甜菊醇是从甜菊糖苷中分离得到的二萜类化学单体,异甜菊醇钠(STVNa)是其钠盐。动物研究表明静脉注入STVNa具有明显抗脑缺血的药理作用,是一个极具开发前景的新药。但是STVNa在水中的溶解度低,制备注射用水针剂难度较高。本研究重点提高STVNa的水溶性,成功制备出一种适合于静脉注射的STVNa溶液型注射剂,进行了初步的安全性评价,制定了质量标准,并对其进行稳定性考察,主要内容如下:在制剂处方开发过程中,分别从p H值,混合溶剂的种类和用量三个方面进行了全面的筛选和优化。最终得到的制剂为无色澄明溶液,处方为主药:STVNa 20 mg/m L,辅料:乙醇25%(v/v),1,2-丙二醇20%(v/v),生理盐水作为稀释剂。该注射剂处方工艺简单经济,工业生产可行性强,所用辅料均为常规注射用辅料。在制剂前期研究及处方开发过程中,初步建立了STVNa注射剂的质量标准(主要包括可见异物检查,p H值检查,装量检查,有关物质检查,无菌检查,细菌内毒素检查和含量测定),并进行了方法学考察,以对开发出来的STVNa注射剂进行质量评价。在稳定性考察3个月的时间内,按照建立的质量标准对STVNa注射剂进行质量考察,质量均在合格范围内。同时,通过溶血性实验和细胞毒性实验对STVNa注射剂进行初步的安全性评价。实验结果显示,STVNa注射剂在9.1%(v/v)的浓度与兔血红细胞孵化3 h,没有产生明显的溶血现象。与此同时,STVNa注射剂在50μg/m L的浓度下与H9C2细胞孵化24 h,没有产生明显的细胞毒性。大鼠静脉注射STVNa注射剂后未见明显的血管刺激性和严重毒性事件的发生,表明STVNa注射剂具有较好的安全性。本研究的处方将STVNa增溶到2%和5%(w/v),分别在3个月和1个月内观察澄明度,两种溶液均保持澄清状态,表明溶剂增溶效果好,制剂物理化学稳定性好。本研究解决了STVNa的难溶性问题,成功制备了一种适合于临床前及临床研究中静脉给药的注射剂,并根据国家药监局的相关技术规定进行了质量检验,符合要求。
【关键词】：异甜菊醇 静脉注射 难溶性药物 复合溶剂 pH值
【学位授予单位】：华南理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R943
【目录】：

• 摘要5-6
• ABSTRACT6-11
• 主要缩略词11-12
• 第一章 绪论12-20
• 1.1 心脑血管疾病状况及STVNa概述12-14
• 1.1.1 心脑血管疾病状况12
• 1.1.2 目前主要治疗心脑血管疾病的药物12-13
• 1.1.3 STVNa的来源和药理作用13-14
• 1.2 注射剂概述14
• 1.2.1 注射剂的分类和给药途径14
• 1.2.2 注射剂的特点14
• 1.3 研究目标及主要问题14-15
• 1.4 目前主要用于增加溶解度的技术方法15-18
• 1.4.1 微粉化15-16
• 1.4.2 结晶改造16
• 1.4.3 成盐16
• 1.4.4 加助（增）溶剂或混合溶剂16
• 1.4.5 环糊精包合16
• 1.4.6 固体分散体16-17
• 1.4.7 纳米混悬剂17-18
• 1.4.8 微乳18
• 1.4.9 脂质体18
• 1.5 本课题的研究优势18-19
• 1.6 本课题的研究思路和方案19-20
• 第二章 STVNa注射剂处方前研究20-37
• 2.1 仪器与试剂20-21
• 2.1.1 仪器20
• 2.1.2 试剂20-21
• 2.2 STVNa基本理化性质21-24
• 2.2.1 性状21
• 2.2.2 熔点21
• 2.2.3 pH值21-22
• 2.2.4 紫外光谱22-23
• 2.2.5 平衡溶解度23-24
• 2.3 分析方法的建立24-35
• 2.3.1 色谱柱的选择24
• 2.3.2 检测器的选择24-25
• 2.3.3 检测波长的选择25
• 2.3.4 STVNa有关物质检查方法的建立25-34
• 2.3.5 STVNa含量测定方法的建立34-35
• 2.4 讨论35-36
• 2.5 本章小结36-37
• 第三章 STVNa注射剂处方研究37-50
• 3.1 仪器与试剂37-38
• 3.1.1 仪器37
• 3.1.2 试剂37-38
• 3.2 实验方法与结果38-47
• 3.2.1 剂型的选择38
• 3.2.2 浓度的选择38
• 3.2.3 注射剂评价指标的建立38-40
• 3.2.4 pH值的筛选40-43
• 3.2.5 有机溶剂筛选43-46
• 3.2.6 STVNa注射剂灭菌方法的验证46-47
• 3.3 讨论47-49
• 3.4 本章小结49-50
• 第四章 STVNa注射剂生物相容性研究50-56
• 4.1 仪器与试剂50-51
• 4.1.1 仪器50
• 4.1.2 试剂50-51
• 4.2 实验方法与结果51-55
• 4.2.1 溶血性实验51-52
• 4.2.2 细胞毒性实验52-55
• 4.3 讨论55
• 4.4 本章小结55-56
• 第五章 STVNa注射剂质量标准研究56-82
• 5.1 仪器与试剂56
• 5.1.1 仪器56
• 5.1.2 试剂56
• 5.2 实验方法与结果56-79
• 5.2.1 性状57
• 5.2.2 鉴别57
• 5.2.3 检查57-74
• 5.2.3.1 可见异物检查57-58
• 5.2.3.2 pH值检查58
• 5.2.3.3 装量检查58
• 5.2.3.4 有关物质检测方法学验证58-67
• 5.2.3.5 无菌检查方法学验证67-71
• 5.2.3.6 细菌内毒素检查方法学验证71-74
• 5.2.4 含量测定方法学验证74-79
• 5.3 讨论79-80
• 5.4 本章小结80-82
• 第六章 STVNa注射剂稳定性研究82-90
• 6.1 仪器与试剂82
• 6.1.1 仪器82
• 6.1.2 试剂82
• 6.2 实验方法与结果82-88
• 6.2.1 考察项目83
• 6.2.2 影响因素实验83-84
• 6.2.3 加速实验84-87
• 6.2.4 长期实验87-88
• 6.2.5 低温稳定性实验88
• 6.3 讨论88-89
• 6.4 本章小结89-90
• 结论与展望90-91
• 结论90
• 创新之处90
• 展望90-91
• 参考文献91-95
• 攻读硕士学位期间取得的研究成果95-96
• 致谢96-97
• 附件97

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前4条

1 王志萍;邓家刚;韦慧鲜;谷薇薇;;难溶性药物增溶技术的研究进展[J];广西中医学院学报;2007年02期

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本文编号：296184