雌激素对小鼠肝脏羧酸酯酶的作用及其机制

发布时间：2017-04-10 15:21

  本文关键词：雌激素对小鼠肝脏羧酸酯酶的作用及其机制，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：药物进入人体后会被当作异物进行清除。人体主要是肝脏通过药物代谢酶对药物进行代谢。参与代谢的药物代谢酶可以分为Ⅰ相药物代谢酶和Ⅱ相药物代谢酶。Ⅰ相药物代谢酶包括细胞色素450(cytochrome P450)酶系、羧酸酯酶等。Ⅱ相药物代谢酶包括硫转移酶(sulfotransferase.SULT)、谷胱甘肽转移酶(glutathione S-transferase,GST)等。很多因素影响药物代谢酶的表达和活性。这些因素包括生理因素、环境因素、饮食、疾病与药物等。生理因素包括性别、年龄、种族与个体差异。多种人体和动物模型的实验结果表明性别是影响药物代谢酶表达和活性的一个重要因素。怀孕妇女和绝经后的妇女体内药物代谢与正常非绝经妇女及男性不同。孕妇或绝经后妇女在使用某些药物时,如果用相同剂量有可能会导致药物对疾病的治疗失败或产生毒性反应,这些主要是由于妇女在妊娠期、绝经后体内的雌激素水平发生改变。雌激素是人体内的一种重要的性激素。女性体内的雌激素主要由卵巢产生。在人体内天然的雌激素包括雌酮、雌二醇、雌三醇。其中,雌二醇的生物活性最强。游离的雌激素分泌入血后扩散到靶组织,与靶组织细胞上的核受体或膜性受体结合后激活信号转导通路而发挥作用。雌激素主要通过四种途径对下游靶基因发挥作用:1、经典的配体依赖型转导通路;2、非配体依赖型转导通路;3、非ERE依赖型转导通路;4、通过细胞膜转导(非基因组)的信号通路。研究表明17β-雌二醇(17β-estradiol,E2)能够改变某些细胞色素450酶系的表达和活性。妇女妊娠期间,E2水平比正常妇女和男性的E2水平高100倍,妇女绝经后血中的E2浓度减少80%-90%。E2有可能通过影响某些药物代谢酶的表达来影响许多药物的代谢。这些药物代谢的变化进而影响孕妇和绝经后妇女用药后的血药浓度,进而影响药物疗效或造成毒性反应。羧酸酯酶(carboxylesterases,ces)属于Ⅰ相药物代谢酶,它存在于大多数哺乳动物的肝、肠、肾等微粒体中。能够水解羧酸酯类、氨甲酸脂类、酰胺类、硫酯类物质。羧酸酯酶包括两型:羧酸酯酶1(carboxylesterase1,人类为ces1,小鼠为ces1d)、羧酸酯酶2(carboxylesterase2,人类为ces2,小鼠为ces1e),ces1(ces1d)与ces2(ces1e)结构不同,主要水解的药物也不同。ces1(ces1d)能够水解一些acei类抗高血压药物、氯吡格雷等。这些药物作为前药进入人体需经过ces1(ces1d)的水解才能发挥作用。高血压和妊娠期高血压是妇女绝经后和妊娠期常见的一种疾病。高血压是造成老年妇女心血管事件的主要因素、妊娠高血压是孕产妇及围生儿死亡的主要原因。ces2(ces1e)主要代谢一些抗肿瘤药物伊立替康等。e2对羧酸酯酶表达的影响对于女性绝经后、妊娠期妇女合理用药有重要的意义。目的:在体和离体水平,研究雌激素对小鼠肝脏羧酸酯酶的作用及其机制。方法:取三十只雌性icr小鼠随机分为三组,第一组为假手术组(sham),第二组为卵巢切除组(ovx),第三组为卵巢切除后给予雌激素组(ovx+e2)。处死后取肝脏组织,测量ces1d、ces1e的mrna水平、蛋白质水平及酶的水解活性的变化。离体培养小鼠肝原代细胞,给予不同浓度e2、在不同时间点测出ces1d、ces1e的表达及酶的水解活性的变化。再给予转录抑制剂actd、ap-1通路抑制剂sp600125探讨e2抑制ces1d、ces1e的机制。结果:1、在体实验中,ovx组小鼠肝脏的ces1d、ces1e的mrna水平、蛋白质水平和肝脏组织中酶的水解活性明显增高。而ovx+e2组小鼠的肝脏ces1d、ces1e的mrna、蛋白质水平和肝脏组织中酶的水解活性较模型组(ovx)明显降低,而接近正常对照组。提示e2对小鼠肝脏羧酸酯酶有抑制作用。2、在离体原代培养小鼠肝细胞中,e2能抑制ces1d、ces1e的表达及活性。3、给予转录抑制剂放线菌素d(actinomycind,actd)后再给予e2后则能消除e2对ces1d、ces1e的mrna和蛋白质水平的抑制作用。4、给予ap-1通路抑制剂SP600125后再给予E2后则能消除E2对Ces1d、Ces1e的mRNA和蛋白质水平的抑制作用。结论:雌激素是通过AP-1通路在转录水平上抑制Ces1d、Ces1e的表达及活性。
【关键词】：雌激素 羧酸酯酶 肝原代细胞
【学位授予单位】：南京医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R965
【目录】：

• 英文缩写对照表5-6
• 摘要6-9
• 英文摘要9-12
• 前言12-17
• 材料与方法17-28
• 结果28-38
• 讨论38-41
• 结论41-42
• 参考文献42-47
• 综述47-60
• 参考文献55-60
• 在读期间发表论文60-61
• 致谢61

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本文编号：296990