海洋生物碱Ningalin B类似物的设计、合成及抗肿瘤多药耐药活性研究

发布时间：2017-04-11 02:07

  本文关键词：海洋生物碱Ningalin B类似物的设计、合成及抗肿瘤多药耐药活性研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：肿瘤多药耐药(Multidrug resistance, MDR)使得肿瘤化疗面临严重挑战。药物外排是造成MDR现象的最主要耐药机制之一。P-糖蛋白(P-gp)介导的外排泵在多种耐药肿瘤中高表达并外排多数抗肿瘤药物。截止目前,P-gp抑制剂的发展已经经历了三代,然而,只有极少数低毒、高效、特异的P-糖蛋白抑制剂被发现,但却没有进入临床应用的药物。因此,寻找新型低毒、高效、特异的P-糖蛋白抑制剂是能否克服肿瘤多药耐药的关键。本课题组前期对海洋天然产物ningalin B进行改造,首次合成并评价了一系列毗咯二酮类全甲基化Ningalin B的类似物,已经发现了多个苗头化合物可以作为P-gp抑制剂进行使用。本课题拟对这些抑制剂进一步优化,并对P-gp抑制机制进行深入系统地研究,以便发现有临床应用前景的对P-gp特异性抑制的抗肿瘤多药耐药先导化合物。基于实验室前期发现的苗头化合物1-4,结合实验室前期对全甲基化NingalinB的类似物构效关系的研究,我们对化合物的A、B环及取代基的种类及数目、C环取代基种类和Ningalin B二聚体进行考察,共设计并合成了29个新化合物。所有新化合物都经过NMR和HRMS验证。生物活性实验测试使用了乳腺癌细胞株MDA435/LCC6以及耐药细胞株MDA435/LCC6MDR进行P-gp介导的肿瘤MDR逆转活性的研究。其中1.0 μtM化合物10、12、18、23、和31能够逆转LCC6MDR细胞对紫杉醇的耐药,其逆转倍数RF值分别为11.8、13.2、13.1、22.7和47.1倍,高于阳性对照组维拉帕米的3.8倍。本研究的意义是通过对低毒天然产物的构效关系和对P-gp抑制机制的研究,发现低毒、高效、特异性抑制P-gp的抗肿瘤多药耐药逆转剂,这对克服肿瘤多药耐药和提高肿瘤药物化疗效果具有重要意义。
【关键词】：多药耐药 抑制剂 Ningalin B P-糖蛋白
【学位授予单位】：中国海洋大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914;R96
【目录】：

• 摘要5-6
• Abstract6-11
• 0 前言11-12
• 1 文献综述12-27
• 1.1 肿瘤多药耐药综述12-16
• 1.1.1 P-gp的结构与功能13-15
• 1.1.2 逆转肿瘤多药耐药的机制15-16
• 1.2 肿瘤多药耐药抑制剂的研究进展16-19
• 1.2.1 第一代P-gp抑制剂17
• 1.2.2 第二代P-gp抑制剂17-18
• 1.2.3 第三代P-gp抑制剂18-19
• 1.2.4 第四代P-gp抑制剂19
• 1.3 黄酮类多药耐药抑制剂的研究进展19-23
• 1.3.1 黄酮类化合物对P-gp的抑制作用20-21
• 1.3.2 黄酮类化合物对MRP的抑制作用21-22
• 1.3.3 黄酮类化合物对BCRP的抑制作用22-23
• 1.4 海洋生物碱Ningalin B的合成及其多要耐药逆转活性23-27
• 2 海洋生物碱Ningalin B类似物多药耐药抑制剂的设计27-31
• 2.1 海洋生物碱Ningalin B类似物的设计思想27-29
• 2.2 海洋生物碱Ningalin B类似物的化合物设计29-31
• 2.2.1 Ningalin B类似物中B、C环的改造29
• 2.2.2 偶联双配体P-gp抑制剂的设计29-31
• 3 海洋生物碱Ningalin B类似物的合成路线设计31-35
• 3.1 中间体9a-9h的合成31
• 3.2 海洋生物碱Ningalin B类似物的合成31-33
• 3.3 偶联双配体P-gp抑制剂的合成33-35
• 4 实验结果与讨论35-45
• 4.1 海洋生物碱Ningalin B类似物的设计合成35-39
• 4.1.1 Ningalin B类似物A、B环的改造35-36
• 4.1.2 偶联双配体P-gp抑制剂的合成路线探索36-37
• 4.1.3 化合物37的合成路线探讨37-39
• 4.1.4 目标化合物的优化39
• 4.2 海洋生物碱Ningalin B类似物的活性评价39-45
• 5 结论与创新45-48
• 6 实验部分48-70
• 6.1 实验仪器设备与试剂48-50
• 6.1.1 主要实验仪器48
• 6.1.2 实验原料及试剂48-49
• 6.1.3 部分试剂的处理49-50
• 6.2 中间体化合物的制备50-70
• 参考文献70-76
• 附录76-115
• 文章与专利115-116
• 致谢116

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