马来酰亚胺衍生物及贝利司他的合成研究

发布时间：2017-04-13 22:21

  本文关键词：马来酰亚胺衍生物及贝利司他的合成研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：在分子生物学中,对蛋白质、脂类等生物大分子功能和作用机制的研究具有重要意义,但其结构的高度复杂性及易代谢的特点使得这项研究具有极大地挑战性。生物正交反应能使小分子探针通过共价键选择性地标记生物大分子,可以更好地实现对这些生物大分子的功能和作用机制的研究。生物正交反应条件要求较高,迄今为止发现的生物正交反应主要分为偶极反应和环加成反应两种类型。本论文尝试开发以马来酰亚胺为母体的生物正交环加成反应试剂,设计了三种马来酰亚胺3位连接有吸电子取代基(溴、硝基、磺酸基)的衍生物。顺利合成了N-苄基-3-溴马来酰亚胺,探索了其与1-(叠氮甲基)-2,4-二甲氧基苯的环加成反应条件。通过研究发现二者在甲苯或乙酸乙酯回流条件下可生成马来酰亚胺并1,2,3-三氮唑结构的环加成产物,但反应温度和溶剂要求使3-溴马来酰亚胺衍生物不适于生物正交反应。探索了硝基及磺酸基取代的马来酰亚胺的合成方法。N-叔丁基马来酰亚胺在硝酸/乙酸酐体系中50℃条件下反应,生成N-叔丁基4-重氮-2,3,5-吡咯烷三酮；在浓硫酸催化下30℃反应,生成N-叔丁基-3’-硝基-3,4-二氢马来酰亚胺并异恶唑。此外,本文进行了贝利司他的合成研究。贝利司他是一种治疗成人外周T细胞淋巴瘤的药物,在2014年被美国FDA批准上市。目前贝利司他的合成方法存在一些不足：所用起始物料间羧基苯磺酸钠不易制备；在伯醇氧化为醛的过程中,所用氧化剂为PCC,其金属铬离子对于药品质量和环境都不利；改良的氧化剂2-碘酰基苯甲酸(1BX)价格昂贵,生产成本高。本研究主要对贝利司他的合成工艺路线进行了改进及优化。该路线以廉价易得的苯甲酸为原料,经氯磺化、苯胺缩合、还原、Parikh-Doering氧化、Witting-Horner缩合及酯水解、氯置换及羟胺缩合六步反应制备得到贝利司他。其中,氯磺化反应一步合成了中间体间羧基苯磺酰氯(化合物Ⅱ),减少了反应步骤。针对现有工艺的缺点,对伯醇(化合物Ⅳ)氧化反应中的氧化剂进行了筛选。以DMSO为氧化剂,五氧化二磷或三氧化硫吡啶为助氧化剂,成功合成了醛(化合物V),纯化后收率分别为52%和76%,优选三氧化硫吡啶为助氧化剂,该方法相比于IBX降低了生产成本。采用与亚硫酸氢钠成盐再用碱使其游离的方法纯化氧化产物醛(化合物V)。通过大量实验对反应条件及反应物投料比进行了优化,为规模化生产提供了依据。
【关键词】：生物正交反应 马来酰亚胺 贝利司他 氯磺化反应 合成工艺
【学位授予单位】：大连理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914
【目录】：

• 摘要4-5
• Abstract5-10
• 引言10-11
• 1 文献综述11-29
• 1.1 生物正交化学及烯烃与叠氮的环加成反应11-18
• 1.1.1 生物正交化学11-17
• 1.1.2 烯烃与叠氮的环加成反应概述17-18
• 1.2 外周T细胞淋巴瘤与组蛋白脱乙酰化酶抑制剂18-23
• 1.2.1 非霍奇金淋巴瘤与外周T细胞淋巴瘤18-20
• 1.2.2 组蛋白脱乙酰化酶抑制剂20-23
• 1.3 贝利司他的合成路线概述23-27
• 1.3.1 以苯甲醛为原料合成贝利司他(路线一)24-25
• 1.3.2 以间硝基苯甲醛为原料合成贝利司他(路线二)25-26
• 1.3.3 以间羧基苯磺酸钠为原料合成贝利司他(路线三)26-27
• 1.3.4 以间羧基苯磺酸钠为原料合成贝利司他路线改进(路线四)27
• 1.4 选题意义及研究内容27-29
• 1.4.1 马来酰亚胺衍生物的合成研究27-28
• 1.4.2 贝利司他的合成研究28-29
• 2 马来酰亚胺衍生物与叠氮的生物正交反应研究29-41
• 2.1 材料与仪器29-31
• 2.1.1 原料与试剂29-30
• 2.1.2 实验仪器设备30-31
• 2.2 马来酰亚胺衍生物的合成探究31-39
• 2.2.1 N-苄基和N-叔丁基马来酰亚胺的制备31-32
• 2.2.2 N-苄基-3-溴马来酰亚胺的合成32
• 2.2.3 硝基取代马来酰亚胺的合成探究32-38
• 2.2.4 磺酸基取代马来酰亚胺的合成探究38-39
• 2.3 1-(叠氮甲基)-2,4-二甲氧基苯的合成39
• 2.4 N-苄基-3-溴马来酰亚胺与叠氮化合物的环加成反应条件探究39-40
• 2.5 本章小结40-41
• 3 贝利司他的合成、条件优化及含量测定41-67
• 3.1 材料与仪器41-44
• 3.1.1 原料与试剂41-42
• 3.1.2 试剂的预处理42-43
• 3.1.3 实验仪器设备43-44
• 3.2 贝利司他的合成44-48
• 3.2.1 间羧基苯磺酰氯的合成44
• 3.2.2 3-(N-苯胺磺酰基)苯甲酸的合成44-45
• 3.2.3 3-(N-苯胺磺酰基)苯甲醇的合成45
• 3.2.4 3-(N-苯胺磺酰基)苯甲醛的合成45-47
• 3.2.5 3-(N-苯胺磺酰基)苯丙烯酸的合成47
• 3.2.6 贝利司他的合成47-48
• 3.3 贝利司他合成路线的条件优化48-52
• 3.3.1 间羧基苯磺酰氯的合成条件优化48-49
• 3.3.2 3-(N-苯胺磺酰基)苯甲酸的合成条件优化49-50
• 3.3.3 3-(N-苯胺磺酰基)苯甲醇的合成条件优化50
• 3.3.4 3-(N-苯胺磺酰基)苯甲醛的合成条件优化50-51
• 3.3.5 3-(N-苯胺磺酰基)苯丙烯酸的合成条件优化51-52
• 3.4 贝利司他及其中间体的质量分析52-57
• 3.4.1 3-(N-苯胺磺酰基)苯甲酸的含量测定52-53
• 3.4.2 3-(N-苯胺磺酰基)苯甲醇的含量测定53-54
• 3.4.3 3-(N-苯胺磺酰基)苯甲醛的含量测定54-55
• 3.4.4 3 (N-苯胺磺酰基)苯丙烯酸的含量测定55-56
• 3.4.5 贝利司他的纯度测定56-57
• 3.5 贝利司他的合成成本估算57-61
• 3.5.1 氯磺化反应中反应物用量计算57
• 3.5.2 苯胺缩合反应中反应物用量计算57-58
• 3.5.3 LiAlH_4还原反应中反应物用量计算58
• 3.5.4 Parikh-Doering氧化反应中反应物用量计算58-59
• 3.5.5 Witting-Horner缩合及酯水解反应中反应物用量计算59
• 3.5.6 氯置换及与羟胺的缩合反应中反应物用量计算59-60
• 3.5.7 反应原料总成本计算60-61
• 3.6 结果与讨论61-66
• 3.6.1 贝利司他合成路线的设计61-62
• 3.6.2 苯胺缩合反应中碱的选择62-63
• 3.6.3 还原反应中还原剂与后处理条件探究63
• 3.6.4 氧化过程中氧化剂及后处理过程中溶剂的选择63-65
• 3.6.5 与盐酸羟胺缩合反应条件探索65-66
• 3.7 本章小结66-67
• 结论67-68
• 参考文献68-74
• 附录 部分化合物谱图74-86
• 攻读硕士学位期间发表学术论文情况86-87
• 致谢87-88

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