硫酸沙丁胺醇脂质吸入粉雾剂的制备及质量评价

发布时间：2017-04-25 16:06

  本文关键词：硫酸沙丁胺醇脂质吸入粉雾剂的制备及质量评价，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：硫酸沙丁胺醇(Salbutamol Sulfate)SAL,是一种特异性和高度选择性的β2-受体激动药,广泛应用于治疗支气管哮喘、喘息型支气管炎及肺炎等呼吸系统疾病,被认为是预防和治疗支气管哮喘的首选药物。此类药物的起效快,半衰期短,药效持续4至6小时,需频繁给药,给患者带来极大的不便。目前市场上常见的硫酸沙丁胺醇气雾剂(如葛兰素史克制药重庆有限公司的喘乐宁气雾剂,该药一般作为临时用药,用于急性喘息性气管、支气管炎)在用于缓解哮喘急性发作时疗效好,可迅速缓解症状,起速效作用,但同时具有速释和延长作用时间相结合的气雾剂还鲜有报道。故本课题设计采用薄膜分散法将SAL包裹于脂质体中,再以喷雾干燥法制备了SAL脂质肺部吸入粉雾剂,对其质量和稳定性进行考察。主要研究内容和结果如下:首先,建立了高效液相色谱法测定SAL体外药物含量,确定测定波长为276nm,线性方程为A=3.3601C-1.6750,r=0.9998,硫酸沙丁胺醇在7.54μg.ml-1~128.18μg.ml-1范围内线性良好。方法学考察中,低、中、高三种浓度回收率RSD值均小于1.79%;日内精密度和日间精密度均较好,RSD值均小于0.22%,辅料对测定无干扰,专属性强,符合方法学要求。采用恒温水浴-透析法测定SAL脂质体的包封率。其次,以包封率为考察指标,筛选制备方法,最终选取薄膜分散法来制备SAL脂质体。采用正交试验考察水相/油相体积比、药物/脂质质量比、磷脂/胆固醇质量比来筛选最佳处方;以水合温度、水合时间、超声时间为考察因素,以包封率为指标,筛选最佳制备工艺。最终确定最佳处方:磷脂与胆固醇质量比为6:1;药物与磷脂质量比为1:10、水相与油相体积比为3:1;最佳制备工艺:水合温度60℃,水合时间60min,超声时间6min,超声功率300w。采用优化处方和工艺制备三批SAL脂质体,测其平均粒径为109.7nm;包封率为79.4%。采用喷雾干燥技术将SAL脂质混悬液制备成肺吸入粉雾剂。通过多指标综合评价法筛选出最优处方为:脂质体/辅料(乳糖所占比例70%+亮氨酸所占比例30%)质量比1:5。对脂质干粉吸入剂的制备工艺进行正交优化,以Z分法对结果进行评价,选出最优的工艺条件,即进风温度150℃,进样速度4ml/min,风速4.3m/s,通针频率为slow。采用最优处方和最佳制备工艺制备SAL脂质吸入粉雾剂,对SAL脂质粉雾剂复溶后的粒径和包封率进行考察,测得平均粒径为(118.9±0.31)nm,包封率为78.20%±1.30%,包封率略有降低但变化不大;按照粉雾剂质量评价指标对其进行考察,结果显示,所制得SAL脂质干粉吸入剂药物含量、粒径、外观形态、雾化性能和有效肺部沉积率等指标均符合肺部给药的干粉吸入剂的质量要求;并对其体外累积释放进行考察,结果显示:累积释放曲线虽前期略有凸起但整体比较平缓,可能是脂质膜材未包封的药物快速释放,后期药物缓慢的从脂质骨架中渗出,使其具有速释和延长作用时间相结合的效果。
【关键词】：硫酸沙丁胺醇 脂质体 吸入粉雾剂 喷雾干燥 肺部给药
【学位授予单位】：河南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R943
【目录】：

• 摘要4-6
• ABSTRACT6-13
• 前言13-19
• 1 课题研究背景及意义13-14
• 2 肺部给药的研究进展14-15
• 2.1 肺部给药优势14
• 2.2 肺部给药方式14
• 2.3 脂质体肺部给药的优势14-15
• 2.4 脂质粉雾剂制备方式15
• 3 干粉吸入剂的研究进展15-19
• 3.1 微粉化技术15-16
• 3.2 处方设计与评价16-19
• 第一章 硫酸沙丁胺醇体外分析研究19-29
• 1 仪器与材料19
• 1.1 仪器19
• 1.2 材料19
• 2 方法19-26
• 2.1 SAL含量测定方法的建立19-25
• 2.2 脂质体中SAL含量的测定25
• 2.3 SAL脂质体包封率的测定25-26
• 3 讨论26-27
• 4 小结27-29
• 第二章 SAL脂质体的制备及性质考察29-45
• 1 仪器与材料29
• 1.1 仪器29
• 1.2 材料29
• 2 制备方法的筛选29-31
• 2.1 薄膜分散法30
• 2.2 逆向蒸发法30
• 2.3 注入法30-31
• 3 处方因素的考察31-35
• 3.1 磷脂/胆固醇质量比对包封率的影响31-32
• 3.2 药物/磷脂质量比对包封率的影响32-33
• 3.3 水相与油相体积比对包封率的影响33-34
• 3.4 水合介质p H对包封率的影响34-35
• 4 工艺因素的考察35-39
• 4.1 水合温度对包封率的影响35-36
• 4.2 水合时间对包封率的影响36-37
• 4.3 超声探头功率对包封率的影响37-38
• 4.4 超声时间对包封率的影响38-39
• 5 正交试验39-42
• 5.1 正交设计优化处方39-40
• 5.2 正交设计优化工艺40-42
• 6 验证试验42-43
• 7 讨论43-44
• 8 小结44-45
• 第三章 SAL脂质吸入粉雾剂的制备及其质量评价45-77
• 1 仪器与材料45-46
• 1.1 仪器45
• 1.2 材料45-46
• 2 体外分析方法46-48
• 2.1 含量测定46
• 2.2 试液的制备46
• 2.3 专属性试验46-47
• 2.4 回收率试验47-48
• 3 SAL脂质体吸入粉雾剂的处方筛选及制备工艺研究48-59
• 3.1 SAL脂质体粉雾剂的制备48-51
• 3.2 单载体处方筛选51-52
• 3.3 混合载体处方筛选52-56
• 3.4 制备工艺的筛选56-59
• 4 粉末性质评价方法59-65
• 4.1 粉末形态的观察60
• 4.2 粒径的测定60
• 4.3 溶解性的测定60
• 4.4 水分含量的测定60
• 4.5 湿度影响的测定60-61
• 4.6 密度的测定61
• 4.7 休止角的测定61-62
• 4.8 产品的收率62
• 4.9 粉雾剂专属性试验62-65
• 5 粉雾剂复溶后SAL的理化性质考察65
• 6 SAL脂质体粉雾剂体外释放效果初评65-66
• 6.1 SAL脂质粉雾剂体外释药动力学研究65
• 6.2 释放介质的选择65
• 6.3 累积释药量的测定65-66
• 7 SAL脂质粉雾剂的质量评价66-74
• 7.1 SAL脂质粉雾剂的含量测定66
• 7.2 SAL脂质粉雾剂的外观66-67
• 7.3 SAL脂质粉雾剂的形态与粒径67-69
• 7.4 SAL脂质粉雾剂的粉体学性质69
• 7.5 SAL脂质粉雾剂的专属性实验69-70
• 7.6 稳定性考察试验70-72
• 7.7 粉雾剂复溶后SAL性质考察结果72-73
• 7.8 SAL脂质体粉雾剂体外释放效果73-74
• 8 讨论74-75
• 9 小结75-77
• 全文总结77-79
• 参考文献79-83
• 致谢83-84

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本文编号：326586