EGFR酪氨酸激酶抑制剂的设计、合成及生物活性研究

发布时间：2017-04-25 23:05

  本文关键词：EGFR酪氨酸激酶抑制剂的设计、合成及生物活性研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：表皮生长因子受体(EGFR, ErbB)属于Ⅰ型受体酪氨酸激酶家族,其在多种肿瘤中有高表达。EGFR同相应的配体结合形成同源或异源二聚体,从而激活细胞内下游信号传导通路。EGFR的高表达促进肿瘤细胞的增殖、血管生成、黏附、侵袭和转移,因而EGFR酪氨酸激酶抑制剂成为抗肿瘤药物研究的热点。迄今为止,己有7个EGFR相关的药物上市,包括2个单抗和5个小分子化合物。 EGFR小分子抑制剂的研究从天然产物开始,首次报道的EGFR小分子抑制剂是槲皮素和染料木黄酮等天然黄酮和异黄酮化合物,这些化合物对ATP有一定的非选择性竞争。而后随着高通量筛选技术和分子生物学的引入,更多的活性化合物被研究发现。 2002年,小分子药物OSI-774(gefitinib)和EGFR共结晶模型被测定,对EGFR的作用口袋及和药物的结合位点有更深的诠释,对后来的小分子EGFR抑制剂的研究有很重要的意义。 4-苯胺基哇唑啉是一个常见的小分子激酶抑制剂的母核,而苯并噻唑类化合物是一类强效的选择性抗肿瘤化合物,它具有广泛的生物活性如拓扑异构酶Ⅱ抑制活性、激酶抑制活性和抗氧化活性。基于拼合设计策略,用氨基苯并噻唑取代4-苯胺基喹唑啉的苯胺,设计出一类新型的EGFR酪氨酸激酶抑制剂即4-苯并噻唑氨基喹哗啉类化合物。此外,我们又针对gifitinib产生耐药性的原因—GFR中790位和858位氨基酸残基的突变(EGFRT790M,EGFRL858R),以高活性高耐药性化合物WZ4002为先导化合物设计出母环为喹唑啉或嘧啶的新化合物。 本论文中共设计与合成出30个新化合物,并对其进行了酶水平EGFR抑制活性测试,最终发现有6个化合物对EGFR有一定的抑制活性,半数有效抑制浓度(IC50)10λmol/L,其中2个化合物对EGFR有较强活性,IC501μmol/L。化合物3-65对野生型EGFR激酶抑制评价为无效,但是对T790M/L858R突变的EGFR激酶在10μmol抑制率达到74.2%,进一步研究正在进行中。
【关键词】：表皮生长因子受体 苯并噻唑 激酶抑制剂 生物活性
【学位授予单位】：华东理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2012
【分类号】：R914
【目录】：

• 摘要5-6
• Abstract6-10
• 第一章 文献综述10-32
• 1.1 酪氨酸激酶10-14
• 1.1.1 酪氨酸激酶家族10-11
• 1.1.2 表皮生长因子受体(EGFR)与肿瘤11
• 1.1.3 表皮生长因子受体家族组成及分布11
• 1.1.4 表皮生长因子受体的结构11-12
• 1.1.5 表皮生长因子受体的表达12
• 1.1.6 EGFR信号通路简介12-13
• 1.1.7 表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂13-14
• 1.2 表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂研究进展14-32
• 1.2.1 大分子抑制剂14
• 1.2.1.1 单克隆抗体（monoclonal antibodier, mAbs)14
• 1.2.1.2 双特异性抗体和单链Fv抗体14
• 1.2.1.3 免疫毒素轭合物14
• 1.2.1.4 配体结合细胞毒素14
• 1.2.2 天然产物类酪氨酸激酶抑制剂14-19
• 1.2.3 有机合成类抑制剂19-32
• 第二章 苯并噻唑类EGFR激酶抑制剂的设计合成及抗肿瘤活性研究32-39
• 2.1 研究背景32-33
• 2.2 目标化合物的设计与合成33-39
• 第三章 目标化合物的药理活性研究39-45
• 3.1 体外对受体酪氨酸激酶抑制活性测试方法39
• 3.2 体外对EGFR激酶抑制活性测试结果39-45
• 第四章 实验部分45-86
• 第五章 全文总结86-87
• 附图87-99
• 参考文献99-106
• 研究生期间的研究成果106-107
• 致谢107

【参考文献】

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本文编号：327242