医用麻醉剂和新型抗抑郁药的体内分析及药代动力学研究

发布时间：2017-04-26 13:08

  本文关键词：医用麻醉剂和新型抗抑郁药的体内分析及药代动力学研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：近年来,临床上医用麻醉剂和抗抑郁药的应用越来越多,但两者在发挥治疗作用的同时也具有一定的毒性,因使用不当导致中毒或人为过量使用致刑事案件时有发生,在法医毒物分析中应引起足够的重视。医用麻醉剂主要分为三大类,即静脉麻醉剂、吸入麻醉剂和局部麻醉剂,其中前两者均为全身麻醉剂,较局部麻醉剂毒性更大。此外,吸入麻醉剂(主要指氟烷类)属于温室气体,对臭氧层有破坏作用,近年来在临床上不如静脉麻醉剂更为常用。抗抑郁药属于精神类药物,经典的抗抑郁药包括单胺氧化酶抑制剂和三环类抗抑郁药,因毒副作用及易被医护人员滥用的特性目前已较少使用。新型抗抑郁药,主要包括5-羟色胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂等,因其毒性低、疗效更好目前已被广泛使用,但多数药物的血浆浓度与药效间的关系不够明确,若使用不当也会引起中毒,甚至在体内发生致命的药物相互作用。在法医毒物分析案例中,为能及时判定某一案例中是否涉及麻醉剂或抗抑郁药的过度使用,需要建立相应的方法实现快速、准确的定性定量分析,为此,本文进行了以下研究内容：1.以典型的医用麻醉剂丙泊酚作为研究对象,建立了在线凝胶渗透色谱-气相色谱／质谱法(gel permeation chromatography-gas chromatography/mass spectrometry GPC-GC/MS)检测人全血中的丙泊酚。GPC-GC/MS是一种用于农残在线净化与检测的联用系统,能够克服常规的离线GPC净化方法存在的速度慢、大量使用有机溶剂、操作繁琐和无法实现自动连续分析等问题。GPC作为提取后的净化手段可与GC、GC/MS、 HPLC、LC/MS等联用,主要目的是去除样品基质中可能干扰目标化合物检测的油脂、蛋白质、色素等组分,从而延长色谱柱寿命,提高分析方法的精密度和准确度。本章以百里香酚为内标,样本前处理采用乙醚进行液液萃取,离心后取上层有机层水浴挥干,残留物经丙酮／环己烷(3/7)复溶后用GPC-GC/MS检测。结果：人血中丙泊酚在0.005～2.0 μg/mL浓度范围内线性良好,线性方程y=0.9618x+0.0033,r2=0.9942,日内、日间精密度均小于17%,提取回收率88.2%～101.5%。该方法操作简单、灵敏度高,其准确度、精密度及回收率均可达到人血中丙泊酚测定的要求,为其它医用麻醉剂的测定提供了技术支持。2.采用SPE-GC/MS法测定人全血中的9种新型抗抑郁药及2种代谢产物——吗氯贝胺、马普替林、舍曲林、米安舍林、文拉法辛、帕罗西汀、美利曲辛、氟西汀、西酞普兰、N-去甲西酞普兰、O-去甲文拉法辛。通过对比不同类型填料(c18、CX等)的萃取效果,最终采用C18固相萃取小柱进行萃取,操作简便。GC/MS测定采用气相色谱柱DB-5ms (0.25 mm×30 m×0.25不分流进样,进样口280℃；程序升温：100℃(1min)_20℃/min_200℃(10min)_8℃/min_300℃(5min)。MS采用EI电子轰击源,离子源温度230℃,接口温度300℃,选择离子扫描模式(SIM)对各物质进行定量。最终各物质在50～1000 ng/mL(或100～2000 ng/mL)范围内线性良好。除氟西汀外,各物质的提取回收率均大于50%；各物质相对回收率均在85～115%范围内；除O-去甲文拉法辛外其他物质的日内、日间精密度均在15%以内。3.通过已建立的SPE-GC/MS法,选择常用的新型抗抑郁药文拉法辛作为研究对象,对大鼠体内文拉法辛的药代动力学特征以及合用氟西汀的影响进行了研究。两组大鼠(每组六只、雌雄各半)分别灌胃给药20mg/kg文拉法辛、20mg/kg文拉法辛+10mg/kg氟西汀,分别于给药前、给药后10,20,30min以及1,1.5,2.5,3.5,5,8,12h眼眶取血,所取血样即时离心取血浆保存于-20℃,分析时经固相萃取后采用GC/MS进行分析。结果药-时曲线显示联合给药组的血药浓度均高于单一给药组,药动学参数显示联合给药组的Cmax(0.069 mg/L)、AUC0→∞(0.291 mg·h/L)均大于单一给药组Cmax (0.046 mg/L)、AUC0→∞(0.181 mg·h/L),且t检验结果表明两组数据具有显著性差异,表明氟西汀对文拉法辛在大鼠体内的药代动力学有显著影响。提示在临床上文拉法辛与氟西汀联用时,应关注其药物相互作用,对两者的血药浓度进行监测,进而合理调整剂量,以避免药物中毒或产生其他不良反应。
【关键词】：丙泊酚 GPC-GC/MS 新型抗抑郁药 SPE-GC/MS 药代动力学
【学位授予单位】：福建中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R969.1
【目录】：

• 中文摘要6-8
• Abstract8-11
• 前言11-17
• 第一章 GPC-GC/MS法测定人全血中的丙泊酚17-26
• 1. 材料与方法18-19
• 2. 结果与讨论19-24
• 2.1 样本前处理方法的优化19
• 2.2 GPC截取时间的选择19-20
• 2.3 方法学验证20-24
• 3. 应用24-25
• 4. 小结25-26
• 第二章 SPE-GC/MS法测定人全血中的9种新型抗抑郁药及2种代谢物26-41
• 1. 实验仪器与材料27-28
• 2. 实验方法28
• 3. 方法学验证28-29
• 4. 结果与讨论29-39
• 4.1 固相萃取条件的优化29-31
• 4.2 内标的选择与应用31-32
• 4.3 方法学验证32-39
• 5. 小结39-41
• 第三章 氟西汀对文拉法辛大鼠体内药代动力学的影响41-50
• 1. 实验仪器与材料41-42
• 2. 实验方法42-44
• 3. 结果与讨论44-48
• 3.1 方法学验证44-47
• 3.2 药-时曲线及药动学参数47-48
• 4. 小结48-50
• 结论50-52
• 参考文献52-57
• 致谢57-58
• 文献综述（一）58-64
• 参考文献62-64
• 文献综述（二）64-70
• 参考文献67-70
• 作者简历70

【参考文献】

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本文编号：328520