细菌群体感应抑制剂的设计、合成及活性评价

发布时间：2017-04-27 21:08

  本文关键词：细菌群体感应抑制剂的设计、合成及活性评价，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：菌群生长过程中细菌能不断产生化学信号分子并分泌到周围环境中，当信号分子的数量达到一定阈值时，可调控菌体相关基因的表达如生物被膜的形成、生物发光等，以适应环境的变化，这种现象被称为细菌群体感应（quorumsensing,QS）。目前已经在包括铜绿假单胞菌、大肠杆菌等致病菌在内的50多种细菌中发现了群体感应现象，通过抑制细菌的群体感应系统，可以阻断不良基因的表达。 细菌群体感应抑制剂通过阻断病原菌有害基因的表达,从而使其失去致病能力，并不干扰细菌的正常生理活动，，因此被视为抗菌药物发展的新方向。本文拟合成新型细菌群体感应抑制剂，用于治疗耐药性的革兰氏阴性菌所致疾病。群体感应抑制剂研究中最具成效的是N-酰基高丝氨酸内酯(N-Acyl homoserinelactones, AHLs)信号分子介导的抑制剂，即AHLs类似物。因此，本文拟对AHLs信号分子的群体感应系统设计QS系统抑制剂。 本文采用具有细菌群体感应调控系统的紫色色杆菌作为模型菌，用以研究细菌群体感应抑制剂。通过对已报道抑制剂的构效关系进行分析，设计了一系列N-磺酰基高丝氨酸内酯类化合物。首先，本文保留S型高丝氨酸内酯母核不变，在母核与酰胺基之间引入可提高疏水性、生物活性广泛的苯磺酰基，同时在苯磺酰基侧链上连接五元、六元芳香族杂环及苯乙基，以探究其对群体感应抑制活性的影响。 按照这种设计思路，从简单易得的原料出发，经多步反应，共合成33个目标化合物，所合成的化合物结构均经MS、1H-NMR确证。利用目标化合物在紫色色杆菌CV026中对紫色杆菌素的抑制作用来评价其生物活性，其中16个化合物具有抑制作用,化合物7-9的抑制活性最好。初步的构效关系研究表明，1）化合物的N-磺酰基高丝氨酸内酯侧链尾端连接五元芳香族杂环时活性好于连接苯乙基。2）五元芳香族杂环上连吸电子基的化合物活性优于连接供电子基。3）连接噻唑基团时3位为吸电子基的化合物活性最好，5位次之。抑制活性最好的化合物7-9有进一步的研究价值。
【关键词】：细菌群体感应抑制剂 高丝氨酸内酯 设计 合成 活性评价
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R914
【目录】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-10
• 第1章 引言10-22
• 1.1 细菌群体感应简介10-11
• 1.2 细菌 QS 信号分子的调控机制11-15
• 1.2.1 革兰氏阴性菌的 LuxI/R 型信号系统11-13
• 1.2.2 革兰氏阳性菌中小分子多肽介导的信号系统13-14
• 1.2.3 LuxS/AI-2 型信号系统14
• 1.2.4 AI-3/ 肾上腺素/ 去甲肾上腺素型信号系统14-15
• 1.3 细菌群体感应抑制剂的研究进展15-20
• 1.3.1 天然非肽类 QSIs：15-16
• 1.3.2 人工合成非肽类 QSIs:16-19
• 1.3.3 AIPs 结构类似物：19-20
• 1.4 细菌群体感应抑制剂的优势与展望20-22
• 第2章 细菌群体感应抑制剂的设计、合成及活性评价22-44
• 2.1 细菌群体感应抑制剂的设计22-24
• 2.2 细菌群体感应抑制剂的合成24-40
• 2.2.1 N-磺酰基高丝氨酸内酯类化合物的合成24-30
• 2.2.2 实验部分30-40
• 2.3 细菌群体感应抑制剂的活性评价40-44
• 2.3.1 活性评价方法和结果40-42
• 2.3.2 活性评价结果讨论42-44
• 第3章 结论44-45
• 参考文献45-51
• 附图51-86
• 作者简介及在学期间所取得的科研成果86-87
• 致谢87

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前4条

1 陈静;刘显军;边连全;朴钟云;;细菌生物膜及细菌群体感应系统的研究进展[J];江苏农业科学;2010年05期

2 程古月;郝海红;戴梦红;刘振利;袁宗辉;;病原菌的群体感应及其抑制剂的研究进展[J];科学通报;2012年21期

3 郭嘉亮;陈卫民;;细菌群体感应信号分子与抑制剂研究进展[J];生命科学;2007年02期

4 罗利龙;娄瑞娟;邱健;宋水山;;细菌群体感应及其干扰策略的研究进展[J];生物学杂志;2010年06期

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本文编号：331415