2-取代喹唑啉-5-取代嘧啶酮类化合物的合成

发布时间：2017-04-28 06:12

  本文关键词：2-取代喹唑啉-5-取代嘧啶酮类化合物的合成，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：胸苷酸合成酶(Thymidylate synthase, TS)是合成脱氧胸腺嘧啶核苷(dTMP)的关键酶,而dTMP是DNA合成和修复的必需物质。抑制TS会导致细胞因缺乏dTMP而使DNA的合成受阻,从而导致细胞死亡。因此TS已经成为癌症治疗的重要靶标之一,其抑制剂的研究也已成为抗癌药研究的焦点之一。由于目前使用的TS抑制剂大多数仍然具有较强的毒副作用或容易产生耐药性,因此寻找选择性高、毒副作用低的新型TS抑制剂一直是全球医药研究工作者奋斗的目标。本课题的目的是合成2-取代喹唑啉-5-取代嘧啶酮类化合物,以期发现一种新型TS抑制剂的先导化合物。本文主要做了以下几个工作：12-取代-3(4H)-喹唑啉-4-酮类化合物的合成：以2-氨基-6-甲基苯甲酸为原料,经过成环、溴代、烃化水解等反应合成了一系列2-取代-5-巯甲基-3(4H)-喹唑啉-4-酮类化合物,并优化了其合成反应条件。同时,以3,4-二甲基苯胺为原料,经过成肟反应、合环为靛红、碱解开环等反应合成了2-取代-6,7-二甲基-3(4H)-喹唑啉-4-酮类化合物,并对其合成反应条件进行了优化。这些化合物为目标产物的合成提供了重要中间体。22-取代喹唑啉-5-取代嘧啶酮类化合物的合成：首先以尿嘧啶为原料,经过羟甲基化反应、氯代、烃化水解等反应合成了尿嘧啶-5-甲基异硫脲盐,然后再与已经制备出的中间体2-取代-5-溴甲基-3(4H)-喹唑啉-4-酮类化合物在碱性条件下反应合成目标化合物,同时优化了其合成路线,积累了有关此类化合物合成的宝贵经验。3 5,10-亚甲基四氢叶酸的合成探索：以叶酸为原料,经过还原、甲酰化反应等合成出5,10-亚甲基四氢叶酸,同时利用微晶纤维素柱子对其进行了纯化,为TS抑制活性的测定提供了辅因子。
【关键词】：胸苷酸合成酶 2-取代喹唑啉 5-取代嘧啶酮 溴代
【学位授予单位】：青岛科技大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 摘要3-4
• Abstract4-9
• 第一章 绪论9-23
• 1.1 肿瘤概况9-11
• 1.1.1 肿瘤的防控9-10
• 1.1.2 肿瘤的治疗10-11
• 1.2 抗肿瘤药11-13
• 1.2.1 细胞毒类抗癌药11-12
• 1.2.2 单抗类抗癌药12-13
• 1.2.3 其他类抗癌药13
• 1.3 胸苷酸合成酶抑制剂13-18
• 1.3.1 嘧啶类TS抑制剂14-15
• 1.3.2 叶酸类TS抑制剂15-17
• 1.3.3 含有特别结构的TS抑制剂17-18
• 1.4 喹唑啉-嘧啶酮类化合物的合成研究现状18-21
• 1.4.1 喹唑啉酮类化合物的合成简介18-20
• 1.4.2 嘧啶酮类化合物的合成简介20-21
• 1.5 课题研究的意义、内容以及创新点21-23
• 1.5.1 课题研究的意义21-22
• 1.5.2 课题研究的内容22
• 1.5.3 课题研究的创新点22-23
• 第二章 2-取代-3(4H)-喹唑啉-4-酮类化合物的合成路线设计23-49
• 2.1 2-取代-3(4H)-喹唑啉-4-酮类化合物的逆合成分析23-25
• 2.1.1 2-取代-5-巯甲基-3(4H)-喹唑啉-4-酮类化合物的逆合成分析23-24
• 2.1.2 2-取代-6,7-二甲基-3(4H)-喹唑啉-4-酮类化合物的逆合成分析24-25
• 2.2 2-取代-3(4H)-喹唑啉-4-酮类化合物的反应机理25-31
• 2.2.1 2-取代-5-巯甲基-3(4H)-喹唑啉4-酮类化合物的反应机理25-28
• 2.2.2 2-取代-6,7-二甲基-3(4H)-喹唑啉-4-酮类化合物的反应机理28-31
• 2.3 实验试剂及仪器31-32
• 2.3.1 仪器31-32
• 2.3.2 试剂32
• 2.4 实验部分32-36
• 2.4.1 2-取代-5-巯甲基-3(4H)-喹唑啉4-酮类化合物的合成32-35
• 2.4.2 2-取代-6,7-二甲基-3(4H)-喹唑啉-4-酮类化合物的合成35-36
• 2.5 实验结果与讨论36-48
• 2.5.1 2-取代-5-巯甲基-3(4H)-喹唑啉-4-酮类化合物的实验分析36-44
• 2.5.2 2-取代-6,7-二甲基-3(4H)-喹唑啉-4-酮类化合物的实验分析44-48
• 2.6 本章小结48-49
• 第三章 2-取代喹唑啉-5-取代嘧啶酮类化合物的合成路线设计49-65
• 3.1 2-取代喹唑啉-5-取代嘧啶酮类化合物的逆合成分析49-51
• 3.2 2-取代喹唑啉-5-取代嘧啶酮类化合物的合成实验路线51-52
• 3.3 合成反应机理52-55
• 3.3.1 尿嘧啶衍生物的合成反应机理53-54
• 3.3.2 2-取代喹唑啉-5-取代嘧啶酮类化合物的合成反应机理54-55
• 3.4 实验试剂与仪器55-56
• 3.4.1 实验仪器55
• 3.4.2 实验试剂55-56
• 3.5 实验部分56-57
• 3.5.1 5-羟甲基尿嘧啶的合成实验56
• 3.5.2 5-氯甲基尿嘧啶的合成实验56-57
• 3.5.3 尿嘧啶-5-甲基-S-异硫脲盐酸盐的合成实验57
• 3.5.4 3(4H)-喹唑啉-4-酮-5-甲基-S-甲基-5'-嘧啶-2',4'-二酮的合成实验57
• 3.6 实验结果与讨论57-64
• 3.6.1 5-羟甲基尿嘧啶的实验分析57-59
• 3.6.2 5-氯甲基尿嘧啶的实验分析59-60
• 3.6.3 尿嘧啶-5-甲基-S-异硫脲氢溴酸盐的实验分析60-62
• 3.6.4 3(4H)-喹唑啉-4-酮-5-甲基-S-甲基-5'-嘧啶-2',4'-二酮的实验分析62-64
• 3.7 本章小结64-65
• 第四章 5,10-亚甲基四氢叶酸的合成探索65-71
• 4.1 5,10-亚甲基四氢叶酸的合成路线设计66-67
• 4.2 实验仪器与试剂67-68
• 4.2.1 仪器67
• 4.2.2 试剂67-68
• 4.3 实验部分68-69
• 4.3.1 四氢叶酸的合成68
• 4.3.2 5,10-亚甲基四氢叶酸的合成68-69
• 4.4 实验结果与讨论69-70
• 4.4.1 四氢叶酸的合成分析69
• 4.4.2 5,10-亚甲基四氢叶酸的合成分析69-70
• 4.5 本章小结70-71
• 全文结论与展望71-73
• 参考文献73-77
• 附录77-92
• 致谢92-93
• 攻读学位期间发表的学术论文93-94

【参考文献】

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1 李超;王玲婷;郭超伦;朱琰婷;王世范;;二氢嘧啶酮类化合物的无溶剂快速合成[J];合成化学;2013年06期

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本文编号：332287