抗血栓药硫酸沃拉帕沙及关键中间体合成工艺研究

发布时间：2017-04-28 17:16

  本文关键词：抗血栓药硫酸沃拉帕沙及关键中间体合成工艺研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：硫酸沃拉帕沙为抗血栓药,是天然产物衍生的复杂分子,2014年5月在美国获准上市,临床用于治疗冠状动脉疾病。经文献调研及综合分析,确定以(E)-(R,Z)-5-(二苯基氨基)-5-氧代戊-3-烯-2-基-3-(5-硝基环己-1-烯-1-基)丙烯酸酯(2)和((5-(3-氟苯基)吡啶-2-基)甲基)膦酸二乙酯(8)为关键中间体,经七步主反应制备硫酸沃拉帕沙。化合物(E)-3-(5-硝基环己-1-烯-1-基)丙烯酸(27)、(R)-4-羟基-N,N-二苯基戊烷-2-炔酰胺(29)为制备2的中间体。本文重点进行27、29、2、8四个中间体的制备工艺研究及硫酸沃拉帕沙的主合成路线探索,为硫酸沃拉帕沙的开发上市奠定扎实的工作基础。具体研究内容及成果如下:1、中间体(E)-3-(5-硝基环己-1-烯-1-基)丙烯酸(27)的合成以丙烯醛(32)为原料,经亲核加成、缩醛化、水解、羟醛缩合、Knoevenagel反应等5步反应制得中间体27,总收率21.0%,HPLC纯度99.1%以上。2、中间体(R)-4-羟基-N,N-二苯基戊烷-2-炔酰胺(29)的合成以消旋体3-丁炔-2-醇(51)为起始原料,经化学拆分制得光学纯(R)-3-丁炔-2-醇(41),4步反应总收率28.4%,GC纯度91.6%。41再经硅烷化、氢锂交换、亲核取代等3步反应制得中间体29,总收率67.0%。29制备过程中,使用传统的釜式反应代替文献报道的管式反应器,通过快速加料并缩短反应时间,降低了成本,三批实验收率稳定。3、中间体(E)-(R,Z)-5-(二苯基氨基)-5-氧代戊-3-烯-2-基-3-(5-硝基环己-1-烯-1-基)丙烯酸酯(2)的合成以27和29为原料,重点考察lindlar还原与酯化反应顺序对产品纯度的影响,确定依次经亲核取代、lindlar还原、酯化等3步反应制备中间体2,总收率72.0%。文献方法氢化条件苛刻,通过筛选毒化剂用量、反应温度及反应时间,提高了2的纯度,并革除柱层析纯化,3步反应总收率(72%)高于文献收率(66%~70%)。4、关键中间体((5-(3-氟苯基)吡啶-2-基)甲基)膦酸二乙酯(8)的合成参考文献,以5-溴-2-甲基吡啶(44)为原料,经氧化等7步反应制备关键中间体8,总收率6.1%,HPLC纯度99.6%。5、硫酸沃拉帕沙主合成路线探索研究以2的消旋体2-7为原料,依次经分子内Diels-Alder反应、双键及硝基还原、亲核取代等3步反应制得中间体5-7。其中,优化了还原条件,解决按文献操作无法还原双键的问题;后处理时调整碱性溶液,避免了9-位酰胺键断裂副反应。本论文完成了硫酸沃拉帕沙关键中间体2、8、27、29的合成工艺研究和优化,进行了主合成路线的探索性研究,建立了初步的分析和质控方法。经优化的合成工艺原料价廉易得,产品质量稳定可控,具有工业化放大生产的潜力。
【关键词】：硫酸沃拉帕沙 中间体 合成研究 工艺优化
【学位授予单位】：中国医药工业研究总院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 摘要5-7
• Abstract7-9
• 英文缩写说明9-14
• 第一章 硫酸沃拉帕沙药物概述14-26
• 1.1 冠状动脉疾病简介14-16
• 1.1.1 冠状动脉疾病及其危害14
• 1.1.2 病因及发病机制14-15
• 1.1.3 诊断与治疗方法15-16
• 1.2 冠状动脉疾病治疗药物及临床使用现状16-20
• 1.2.1 抗血小板药物16-18
• 1.2.2 β 受体阻滞剂18-19
• 1.2.3 他汀类药物19-20
• 1.3 硫酸沃拉帕沙简介20-21
• 1.3.1 硫酸沃拉帕沙基本信息20-21
• 1.3.2 同类药物相比的特点和优势21
• 1.3.3 不良反应21
• 1.4 硫酸沃拉帕沙市场情况21-23
• 1.5 本课题研究内容及主要目的23-24
• 参考文献24-26
• 第二章 硫酸沃拉帕沙合成路线综述与选择26-44
• 2.1 硫酸沃拉帕沙逆合成分析26-27
• 2.2 硫酸沃拉帕沙的合成路线综述与分析27-32
• 2.2.1 合成路线一27-28
• 2.2.2 合成路线二28-29
• 2.2.3 合成路线三29-30
• 2.2.4 合成路线四30-31
• 2.2.5 合成路线五31
• 2.2.6 沃拉帕沙合成路线选择31-32
• 2.3 中间体2的合成路线综述与分析32-33
• 2.3.1 合成路线一32
• 2.3.2 合成路线二32-33
• 2.3.3 中间体2合成路线选择33
• 2.4 中间体27的合成路线综述与分析33-36
• 2.4.1 合成路线一34
• 2.4.2 合成路线二34-35
• 2.4.3 合成路线三35
• 2.4.4 中间体27合成路线选择35-36
• 2.5 中间体29合成路线选择36-37
• 2.6 中间体8的合成路线综述与分析37-40
• 2.6.1 合成路线一38
• 2.6.2 合成路线二38-39
• 2.6.3 合成路线三39
• 2.6.4 中间体8合成路线选择39-40
• 2.7 本章小结40-43
• 参考文献43-44
• 第三章 硫酸沃拉帕沙中间体的制备及工艺优化44-78
• 3.1 (E)3(5-硝基环己1烯1基)丙烯酸（27）的合成工艺研究44-49
• 3.1.1 1,7-二羟基4硝基庚烷-1,7-二磺酸钠（34）的合成研究44-46
• 3.1.2 4-硝基庚烷二醛（33）的制备46
• 3.1.3 5-硝基-环己1烯甲醛（35）的制备46-47
• 3.1.4 (E)3(5-硝基环己1烯1基)丙烯酸（27）的合成研究47-48
• 3.1.5 中间体27合成工艺小结48-49
• 3.2 (R)3丁炔2醇（41）拆分工艺研究49-55
• 3.2.1 2-((丁3炔2氧基)羰基)苯甲酸（53）的合成研究49-51
• 3.2.2 (R)1苯乙胺(R)2((丁3炔2氧基)羰基)苯甲酸盐（55）的合成研究51-52
• 3.2.3 (R)2((丁3炔2氧基)羰基)苯甲酸（56）的制备52-53
• 3.2.4 (R)3丁炔2醇（41）的制备53-54
• 3.2.5 中间体41合成工艺小结54-55
• 3.3 (R)4羟基-N,N-二苯基戊烷2炔酰胺（29）的合成工艺研究55-61
• 3.3.1 N,N-二苯基-1H-咪唑1甲酰胺（40）的制备56-57
• 3.3.2 (丁3炔2氧基)三甲基硅烷（42-2）的制备57
• 3.3.3 (3-((三甲基甲硅烷基)氧基)丁1炔1基)锂（43-2）的制备57-58
• 3.3.4 4-羟基-N,N-二苯基戊烷2炔酰胺（29-2）的合成研究58-59
• 3.3.5 (R)4羟基-N,N-二苯基戊烷2炔酰胺（29）的制备59-60
• 3.3.6 中间体29合成工艺小结60-61
• 3.4 (E)-(Z)5(二苯基氨基)5氧代戊3烯2基3（5-硝基环己1烯1基）丙烯酸酯（2）的合成工艺研究61-67
• 3.4.1 (E)3(5-硝基环己1烯1基)丙烯酸新戊酸酐（28）的制备62
• 3.4.2 (E)5(二苯氨基)5氧代戊3炔2基3(5-硝基环己1烯1基)丙烯酸乙酯（30-2）的制备62-63
• 3.4.3 (E)-(Z)5(二苯基氨基)5氧代戊3烯2基3(5-硝基环己1烯1基)丙烯酸酯（2-7）的制备63-64
• 3.4.4 (Z)4羟基-N,N-苯基戊2烯酰胺（31-2）的合成研究64-65
• 3.4.5 (E)-(Z)5(二苯基氨基)5氧代戊3烯2基3(5-硝基环己1烯1基)丙烯酸乙酯（2-7）的制备65-66
• 3.4.6 (E)-(R,Z)5(二苯基氨基)5氧代戊3烯2基3（5-硝基环己1烯1基）丙烯酸酯（2）的制备66-67
• 3.4.7 (E)-(R,Z)5(二苯基氨基)5氧代戊3烯2基3（5-硝基环己1烯1基）丙烯酸酯（2）的合成工艺小结67
• 3.5 (5-(3-氟苯基)吡啶2基)甲基)膦酸二乙酯（8）的合成工艺研究67-72
• 3.5.1 5-溴2甲基吡啶1氧化物（45）的制备68
• 3.5.2 5-溴2(羟基甲基)吡啶1摀-2,2,2-三氟乙酸盐（47）的制备68-69
• 3.5.3 5-溴2羟甲基吡啶（48）的制备69
• 3.5.4 5-溴2氯甲基吡啶（49）的制备69-70
• 3.5.5 5-溴2((二乙氧基磷酰基)甲基)吡啶1摀氯化物（50）的制备70
• 3.5.6 (5-(3-氟苯基)吡啶2基)甲基)膦酸二乙酯（8）的制备70-71
• 3.5.7 化合物8的合成工艺小结71-72
• 3.6 硫酸沃拉帕沙主路线的合成探索72-77
• 3.6.1 3-甲基7硝基1氧代-N,N-二苯基-1,3,3a,4,4a,5,6,7,8,9a-十氢萘并[2,3-C]呋喃4甲酰胺（3-7）的制备72-73
• 3.6.2 7-氨基3甲基1氧代-N,N-二苯基十二氢萘并[2,3-C]呋喃4甲酰胺（4-7）的合成研究73-75
• 3.6.3 (9-(二苯基氨基甲酰基)1甲基3氧代十氢萘并[2,3-C]呋喃6基)氨基甲酸乙酯（5-7）的制备75-76
• 3.6.4 硫酸沃拉帕沙主路线合成探索小结76-77
• 参考文献77-78
• 第四章 实验部分78-85
• 4.1 仪器与试剂78
• 4.2 (E)3(5-硝基环己1烯1基)丙烯酸（27）的合成78-79
• 4.2.1 1,7-二羟基4硝基庚烷-1,7-二磺酸钠（34）的制备78
• 4.2.2 5-硝基-环己1烯甲醛（35）的制备78-79
• 4.2.3 (E)3(5-硝基环己1烯1基)丙烯酸（27）的制备79
• 4.3 (R)3丁炔2醇（41）的合成79-80
• 4.3.1 2-((丁3炔2氧基)羰基)苯甲酸（53）的制备79
• 4.3.2 (R)1苯乙胺 (R)2((丁3炔2氧基)羰基)苯甲酸盐（55）的制备79
• 4.3.3 (R)2((丁3炔2氧基)羰基)苯甲酸（56）的制备79-80
• 4.3.4 (R)3丁炔2醇（41）的制备80
• 4.4 (R)4羟基-N,N-二苯基戊烷2炔酰胺（29）的合成80-81
• 4.4.1 N,N-二苯基-1H-咪唑1甲酰胺（40）的制备80
• 4.4.2 (R)4羟基-N,N-二苯基戊烷2炔酰胺（29）的制备80-81
• 4.5 (E)-(Z)5(二苯基氨基)5氧代戊3烯2基3(5-硝基环己1烯1基)丙烯酸酯（2-7）的合成81
• 4.5.1 (Z)4羟基-N,N-苯基戊2烯酰胺（31-2）的制备81
• 4.5.2 (E)-(Z)5(二苯基氨基)5氧代戊3烯2基3(5-硝基环己1烯1基)丙烯酸乙酯（2-7）的制备81
• 4.6 (9-(二苯基氨基甲酰基)1甲基3氧代十氢萘并[2,3-C]呋喃6基)氨基甲酸乙酯（5-7）的合成81-82
• 4.6.1 3-甲基7硝基1氧代-N,N-二苯基-1,3,3a,4,4a,5,6,7,8,9a-十氢萘并[2,3-C]呋喃4甲酰胺（3-7）的制备81-82
• 4.6.2 (9-(二苯基氨基甲酰基)1甲基3氧代十氢萘并[2,3-C]呋喃6基)氨基甲酸乙酯（5-7）的制备82
• 4.7 ((5-(3-氟苯基)吡啶2基)甲基)膦酸二乙酯（8）的合成82-85
• 4.7.1 5-溴2甲基吡啶1氧化物（45）的制备82
• 4.7.2 5-溴2(羟基甲基)吡啶1摀-2,2,2-三氟乙酸盐（47）的制备82-83
• 4.7.3 5-溴2羟甲基吡啶（48）的制备83
• 4.7.4 5-溴2氯甲基吡啶（49）的制备83
• 4.7.5 5-溴2((二乙氧基磷酰基)甲基)吡啶1摀氯化物（50）的制备83
• 4.7.6 (5-(3-氟苯基)吡啶2基)甲基)膦酸二乙酯（8）的制备83-85
• 全文总结85-89
• 对进一步研究工作的设想和建议89-90
• 攻读学位期间发表的学术论文、专利申请90-91
• 致谢91-92
• 附录92-96

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