富马酸喹硫平缓释片的制备及体内外相关性研究

发布时间：2017-04-30 02:04

  本文关键词：富马酸喹硫平缓释片的制备及体内外相关性研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：目的：双相情感障碍也称为躁狂抑郁症或精神分裂症,是发病率为1%～8%的精神科常见疾病,主要临床表现为反复发作的躁狂和抑郁。长期经受此种疾病折磨的患者,一般残疾率相对较高、患病的病程复杂、且患病后易复发、治疗难度大,因此,这种疾病是世界精神医务工作者高度重视和广泛关注的一种疾病。富马酸喹硫平为第二代抗精神病药物,是国内临床上治疗双相情感障碍的主要药物之一。目前,国内仅有富马酸喹硫平片,需要每天多次服用,患者的顺应性较差,因此,我们设计研制了富马酸喹硫平缓释片,其在与速释片疗效相当的基础上,减少了服药次数,不但可以得到平稳有效的血药浓度还降低了毒副作用,为精神类疾病患者的治疗带来了便利。方法：首先进行了处方前研究,测定了富马酸喹硫平在不同pH值缓冲溶液中的平衡溶解度,确定其满足释放度测定漏槽条件,建立了富马酸喹硫平体外释放曲线测定的方法并进行方法学验证。其次,确定本品为亲水凝胶型骨架片,采用湿法制粒压片工艺制备富马酸喹硫平缓释片并对其处方和工艺进行研究。以体外释放率和释放曲线的相似因子为评价指标,在单因素考察基础上,选择HPMC粘度及用量、乳糖用量、枸橼酸钠用量及片硬度等因素,采用正交试验优化最佳处方,最后放大试验制备三批样品进行工艺重复性验证。同时建立了富马酸喹硫平缓释片主要检查项测定方法,对有关物质检查及含量测定方法进行方法学验证,并对三批样品进行稳定性考察。最后,建立了血浆中富马酸喹硫平的测定方法,以富马酸喹硫平片为参比制剂,以比格犬为受试对象,进行了富马酸喹硫平缓释片的药代动力学研究及体内外相关性研究。结果：富马酸喹硫平在不同pH值缓冲溶液中的平衡溶解度结果显示,QF溶解度满足释放度及释放曲线测定的漏槽条件,释放度检查采用转篮法,转速为200rpm,以pH4.8(0-4小时)及pH6.6(5-24小时)的柠檬酸盐溶液为释放介质,在289nm波长下用紫外分光光度法测定供试品溶液中富马酸喹硫平的浓度。处方工艺筛选单因素试验结果显示,富马酸喹硫平缓释片的释放速率随HPMC粘度的增大及用量的增多而减慢,随乳糖及枸橼酸钠用量增加而加快,而片硬度则对富马酸喹硫平缓释片释放度无明显影响。以HPMC-K4M用量(A)、HPMC-K15M用量(B)、乳糖用量(C)、枸橼酸钠用量(D)为因素,分别设计三水平的正交试验,由结果可知,四因素的主次顺序为C、D、B、A,最佳处方为HPMC-K4M为10%、HPMC-K15M为8%、乳糖为15%、枸橼酸钠为10%,连续制备三批样品的质量较好,批间差异较小,说明处方工艺稳定性良好。含量测定及有关物质检查均采用高效液相色谱法测定,方法学验证结果显示两方法均具有良好的专属性、准确度及灵敏度,适用于该品种的质量控制。三批样品的稳定性试验结果显示该样品稳定性良好,,但样品易吸潮,宜采用密封性较好的包装。对富马酸喹硫平缓释片的体外释放进行模型拟合,结果显示其体外释放符合Higuchi方程,且为非Fick扩散,说明该药物的体外释放机制是药物扩散与骨架溶蚀两种方式协同作用的结果,这与亲水性凝胶骨架片的释放特性一致。采用高效液相色谱法测定比格犬血浆中主药浓度,经方法学验证,该方法具有良好的专属性、准确度及灵敏度。采用DAS2.0软件对普通片与缓释片的药代动力学参数进行统计分析,结果为试验制剂和参比制剂的Cmax分别为362.51 ng/ml和725.80 ng/ml;Tmax分别为2.5小时和1.5小时；t1/2分别为4.88小时和2.52小时；AUCo-τ分别为2291.83μg·h/L和2468.70μg·/L,缓释片相对于普通片的生物利用度为92.8%。富马酸喹硫平缓释片为双室模型,采用Loo-Riegelman方程计算各时间点的体内吸收率,以体内吸收率与体外累积释放率进行线性回归,相关系数R2为0.9650,说明体内外相关性良好。结论：富马酸喹硫平缓释片的处方和制备工艺稳定可靠,所建立的释放度检查、有关物质检查及含量测定方法合理、有效,适用于该制剂的质量控制。富马酸喹硫平缓释片具有明显缓释效果,体内外相关性良好,具有较好的开发应用前景。
【关键词】：
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R943
【目录】：

• 中文摘要12-14
• 英文摘要14-17
• 符号说明17-18
• 前言18-23
• 第一章 处方前研究23-34
• 1 仪器与材料23
• 1.1 材料23
• 1.2 仪器23
• 2 方法与结果23-32
• 2.1 QF的理化性质概述23-24
• 2.2 QF在不同pH值缓冲溶液中的平衡溶解度测定24-25
• 2.3 辅料相容性试验25-26
• 2.3.1 原辅料相容性试验样品的来源与依据25
• 2.3.2 原辅料相容性试验25-26
• 2.4 体外释放曲线测定方法的建立与方法学验证26-32
• 2.4.1 释放曲线测定方法的确定26-27
• 2.4.1.1 释放介质与取样时间点的确定26
• 2.4.1.2 测定波长的确定26-27
• 2.4.1.3 释放曲线测定方法的确定27
• 2.4.2 释放曲线测定方法的验证27-32
• 2.4.2.1 专属性试验27-29
• 2.4.2.2 标准曲线的测定29-30
• 2.4.2.3 回收率试验30-31
• 2.4.2.4 溶液稳定性试验31-32
• 3 讨论32-33
• 4 结论33-34
• 第二章 富马酸喹硫平缓释片处方工艺研究34-51
• 1 材料与仪器34-35
• 1.1 材料34
• 1.2 仪器34-35
• 2 方法与结果35-49
• 2.1 单因素处方筛选35-42
• 2.1.1 小试制备工艺35
• 2.1.2 HPMC粘度对体外释放的影响35-36
• 2.1.3 HPMC用量对体外释放的影响36-38
• 2.1.4 乳糖用量对体外释放的影响38-40
• 2.1.5 枸橼酸钠用量对体外释放的影响40-41
• 2.1.6 片硬度对体外释放的影响41-42
• 2.2、正交试验优化处方42-45
• 2.3 处方与工艺45-46
• 2.3.1 片芯处方45
• 2.3.2 包衣45-46
• 2.3.3 工艺46
• 2.4 工艺重现性研究46-49
• 2.4.1 样品制备46
• 2.4.2 释放曲线测定46-48
• 2.4.3 三批样品全面质量检查48-49
• 3 讨论49-50
• 4 结论50-51
• 第三章 富马酸喹硫平缓释片质量研究及稳定性研究51-71
• 1 仪器与材料51
• 1.1 材料51
• 1.2 仪器51
• 2 方法与结果51-70
• 2.1 质量标准各检查项测定方法51-53
• 2.1.1 性状51
• 2.1.2 鉴别51
• 2.1.3 释放度检查51-52
• 2.1.4 有关物质检查52
• 2.1.5 含量测定52-53
• 2.2 主要检查项的方法学研究53-65
• 2.2.1 释放度检查方法的验证53
• 2.2.2 有关物质检查测定方法的验证53-60
• 2.2.2.1 色谱条件与系统适用性53
• 2.2.2.2 空白辅料干扰试验53
• 2.2.2.3 强制破坏试验53-59
• 2.2.2.4 检测限测定59
• 2.2.2.5 溶液稳定性试验59-60
• 2.2.3 含量测定方法的验证60-65
• 2.2.3.1 色谱条件与系统适用性60-61
• 2.2.3.2 检测波长的确定61
• 2.2.3.3 专属性61-62
• 2.2.3.4 线性与范围62-63
• 2.2.3.5 定量限测定63
• 2.2.3.6 溶液稳定性试验63-64
• 2.2.3.7 仪器重复性试验64
• 2.2.3.8 方法重复性试验64-65
• 2.2.3.9 回收率试验65
• 2.3 QF缓释片稳定性研究65-70
• 2.3.1 影响因素试验66
• 2.3.2 加速试验66-68
• 2.3.3 长期试验68-70
• 3 讨论70
• 4 结论70-71
• 第四章 富马酸喹硫平缓释片体内药代动力学研究71-83
• 1 仪器与材料71-72
• 1.1 仪器71
• 1.2 材料71
• 1.3 受试动物71-72
• 2 方法与结果72-81
• 2.1 血药浓度测定方法的建立72-77
• 2.1.1 色谱条件72
• 2.1.2 血浆样品中药物的提取及测定72
• 2.1.3 专属性及系统适用性研究72-74
• 2.1.4 标准曲线74-75
• 2.1.5 回收率试验75-76
• 2.1.6 仪器重复性试验76
• 2.1.7 方法重复性试验76-77
• 2.1.8 最低检测浓度77
• 2.2 QF缓释片在比格犬内的药代动力学研究77-81
• 2.2.1 比格犬体内血药浓度样品的测定77-79
• 2.2.2 药动学参数计算79-81
• 2.2.3 相对生物利用度81
• 3 讨论81-82
• 4 结论82-83
• 第五章 富马酸喹硫平缓释片体内外相关性研究83-87
• 1 体外释放研究83
• 1.1 体外累计释放率83
• 1.2 释药模型拟合83
• 2 体内释放的研究83-84
• 3 体内外相关性研究84-85
• 4 讨论85-86
• 5 结论86-87
• 全文结论87-88
• 参考文献88-92
• 致谢92-93
• 攻读学位期间发表的学术论文目录93-94
• 学位论文评阅及答辩情况表94

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