11-O-（2-（芳烷基酰胺基）乙基）氨基甲酰克拉霉素衍生物的设计、合成与抗菌活性研究

发布时间：2017-04-30 15:17

  本文关键词：11-O-（2-（芳烷基酰胺基）乙基）氨基甲酰克拉霉素衍生物的设计、合成与抗菌活性研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：大环内酯是一类含有十四至十六元大环内酯环的弱碱性亲脂性化合物。它具有抗菌谱广、疗效显著等优点,在临床上广泛用于感染性和非感染性疾病的治疗。然而,抗生素的滥用使细菌耐药性问题日益严峻。为了优化药代动力学性质,提高化合物抗耐药菌活性,减少细菌诱导耐药性的产生,降低药物的副作用,人们对其结构不断地进行改造,先后开发了三代大环内酯类产品。噻红霉素、泰利霉素等新一代的酮内酯类化合物具有优良的体外抗菌活性,它们通过C-6位或C-11、12位连接的芳烷基侧链与细菌核糖体结合,从而发挥抗耐药菌活性。基于以上的研究成果,我们在克拉霉素C-11位连接一系列的氨基甲酸酯侧链,同时对C-3位克拉定糖的C-.4"位羟基进行修饰,形成了A、B两个系列化合物。改变侧链的长度以及侧链末端取代基的类型来考察多位点联合修饰对抗菌活性的影响。我们对合成方法进行了探索,建立了克拉霉素衍生物的制备、分离和纯化方法,并对目标化合物的结构进行了MS和1HNMR方法确证。我们采用二倍递减浓度稀释法对合成的目标化合物进行了体外抗菌活性测定,并对化合物的抗菌活性和构效关系进行了总结。对敏感菌的活性测定结果表明,目标化合物均未表现出强于对照药物的体外抗菌活性。但目标化合物对革兰氏阳性菌的体外抗菌活性好于革兰氏阴性菌。化合物抗敏感菌活性的总体趋势为A系列好于B系列。抗敏感型金黄色葡萄球菌活性最好的化合物是A7和A8,其MIC值为0.5 μg/mL,抗敏感型化脓性链球活性最好的化合物是A3、A7和A8,其MIC值低至0.03 μg/mL，抗大肠杆菌活性最好的化合物MIC值为32 μg/mL,抗铜绿假单胞菌活性最好的化合物MIC值为64 ug/mL。对耐药菌的活性测定结果表明,目标化合物对红霉素耐药的化脓性链球菌、ermB型耐药的肺炎链球菌和ermB-/-mefA型耐药的肺炎链球菌的体外抗菌活性优于对照药物,其中,对ermB型耐药的肺炎链球菌的体外抗菌活性最好。此外,化合物对mefA型耐药的肺炎链球菌的体外抗菌活性略弱于对照药物,对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的体外抗菌活性远低于对照药物。化合物抗耐药菌活性的总体趋势与抗敏感菌恰恰相反,B系列好于A系列。抗红霉素耐药的化脓性链球菌活性最好的化合物是B3,其MIC值为4 μg/mL,比对照药物活性提高了32倍。抗ermB型耐药的肺炎链球菌最好的化合物是B7和B8,其MIC值低至1μg/mL,比对照药物活性提高了128倍。抗mefA型耐药的肺炎链球菌最好的化合物是A8和B10,其MIC值为1 μg/mL,比对照药物提高了4倍。抗ermB-/-mefA型耐药的肺炎链球菌最好的化合物是A1,其MIC值为8 μg/mL,比对照药物提高了16倍。通过对A、B系列化合物MIC的分析,我们总结出如下构效关系：克拉霉素C-11位引入的氨基甲酸酯侧链能够提高errmB型耐药的肺炎链球菌活性,对敏感菌活性较弱。A8在体外抗敏感菌活性测试中表现突出,其10,11-脱水的修饰方法优于在C-11位进行的修饰。在C-11位修饰的基础上再在C-4"位修饰能够显著增强化合物的抗耐药菌活性,但削弱了化合物的抗敏感菌活性。C-4"位的修饰是提高化合物抗耐药菌活性的关键因素。侧链的长度对化合物抗菌活性影响不明显,末端取代基的类型对活性有一定的影响。从总体趋势上来看,末端吸电子基团的活性优于给电子基团。
【关键词】：大环内酯 氨基甲酸酯 结构修饰 活性评价
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R91;R914.5
【目录】：

• 摘要10-12
• Abstract12-15
• 符号说明15-17
• 第一章 前言17-34
• 1.1 大环内酯类抗生素的发展历程17-20
• 1.1.1 第一代大环内酯类抗生素18
• 1.1.2 第二代大环内酯类抗生素18-19
• 1.1.3 第三代大环内酯类抗生素19-20
• 1.2 大环内酯类抗生素的作用机制20-23
• 1.3 细菌对大环内酯类抗生素的耐药机制23-25
• 1.3.1 产生大环内酯类抗生素的灭活酶23-24
• 1.3.2 靶位结构的改变24
• 1.3.3 药物的外排泵24-25
• 1.4 十四元大环内酯类抗生素的结构修饰25-32
• 1.4.1 C-3位的修饰25-26
• 1.4.2 C-6位的修饰26-27
• 1.4.3 C-9位的修饰27-28
• 1.4.4 C-11、12位的修饰28-30
• 1.4.5 其他位置的修饰30-32
• 1.5 小结32-34
• 第二章 目标化合物的设计34-38
• 2.1 化合物设计思路34-36
• 2.2 目标化合物的设计36-38
• 2.2.1 A系列目标化合物36
• 2.2.2 B系列目标化合物36-38
• 第三章 目标化合物合成与结构确证38-56
• 3.1 实验仪器、试剂规格和试剂预处理方法38-41
• 3.1.1 实验仪器38
• 3.1.2 试剂规格38-39
• 3.1.3 试剂预处理方法39-41
• 3.2 A系列目标化合物的合成41-47
• 3.2.1 合成路线41-42
• 3.2.2 操作步骤42-44
• 3.2.3 A系列化合物的结构确证44-47
• 3.3 B系列目标化合物的合成47-54
• 3.3.1 肉桂酸衍生物的合成47-48
• 3.3.2 4"-O-苯甲酰基-11-O-((芳烷基甲酰胺基)乙基)氨基甲酰基-克拉霉素的合成48-51
• 3.3.3 B系列化合物的结构确证51-54
• 3.4 讨论54-56
• 3.4.1 C-2',4"位羟基的保护54
• 3.4.2 C-11,12-环碳酸酯克拉霉素与乙二胺的开环反应54-55
• 3.4.3 脱保护基的条件探索55
• 3.4.4 化合物A8和B10的制备55-56
• 第四章 化合物抗菌活性研究56-65
• 4.1 实验原理56
• 4.2 实验材料56-57
• 4.2.1 实验仪器与试剂56
• 4.2.2 受试菌株56-57
• 4.2.3 待测化合物57
• 4.3 实验方法57-59
• 4.3.1 实验设计57-58
• 4.3.2 具体的实验操作58-59
• 4.4 实验结果59-61
• 4.4.1 抗敏感菌活性59-60
• 4.4.2 抗耐药菌活性60-61
• 4.5 讨论61-65
• 4.5.1 抗菌活性讨论61-63
• 4.5.2 构效关系讨论63-65
• 第五章 总结与展望65-68
• 5.1 总结65-66
• 5.2 展望66-68
• 参考文献68-76
• 致谢76-77
• 附录Ⅰ 目标化合物结构及名称中英文对照77-83
• 附录Ⅱ 化合物MS、~1H NMR谱图83-101
• 研究生期间发表文章101-102
• 附件102

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