特拉司酮醋酸酯的合成研究

发布时间：2017-04-30 20:04

  本文关键词：特拉司酮醋酸酯的合成研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：特拉司酮醋酸酯是Repros医药公司发现的一种选择性的黄体酮受体调节剂,该化合物可用于治疗子宫肌瘤、子宫内膜异位症、乳腺癌、痛经等。目前该化合物对于子宫肌瘤的治疗正处于三期临床试验阶段。特拉司酮醋酸酯可作为治疗子宫肌瘤的候选药物。目前据文献报道的特拉司酮醋酸酯的合成步骤长,收率较低,反应条件较为苛刻。本文主要对特拉司酮醋酸酯环氧中间体5a,10a-环氧-3,3-(亚乙二氧基)-17-三甲基硅氧基-5α-雌甾烷-9(11)-烯-17β-氰基(TLS-4)和醛基中间体11β-[4-(N,N-二甲基氨基)苯基]-3,3-(亚乙二氧基)-5α,17β-二(三甲基硅氧基)-5αα-雌甾烷-9(11)-烯-17β-醛基(TLS-7)的合成路线进行优化。使用锂试剂经过Barbier反应合成中间体17αα,20-二羟基-11β-[4-(N,N-二甲基氨基)苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3-酮(TLS-8)。特拉司酮醋酸酯环氧中间体TLS-4的合成优化：3,3-(亚乙二氧基)-雌甾-5(10),9(11)-二烯-17-酮为原料,经过氰化反应,得到17αα-羟基-3,3-(亚乙二氧基)-雌甾-5(10),9(11)-二烯-17β-氰基(TLS-2),并设计两条路线得到中间体TLS-4,路线一：以双氧水为氧化剂对中间体TLS-2的5位双键进行环氧化,得到5αα,100α-环氧-3,3-(亚乙二氧基)-17αα-羟基-5αα-雌甾烷-9(11)-烯-17β-氰基(TLS-C-3),然后在碱性条件下采用三甲基氯硅烷对TLS-C-3的17位羟基进行保护得到TLS-4,三步步收率为50%；路线二：TLS-2先经由三甲基氯硅烷保护17位羟基,后环氧化,以三步73%的收率得到α,β-环氧异构体混合物。使用常规溶剂对粗品打浆,达到异构体混合物高效分离纯化的目的。分离后滤饼中5,10-αα环氧异构体的含量可达99%,收率为72%,且母液中的两种环氧异构体的混合物再经还原,消除反应得到起始原料,提高了原料的利用率。特拉司酮醋酸酯关键中间体TLS-7的合成优化：以11β-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-3,3-(亚乙二氧基)-5a,17β-二(三甲基硅氧基)-5a-雌甾烷-9(11)-烯-17β-氰基(TLS-6)为原料,经过对还原剂、溶剂及温度的筛选,发现在无水THF中,以DIBAL-H为还原剂,50℃时产物的收率最高,最终以33%的收率得到TLS-7。
【关键词】：子宫肌瘤 特拉司酮醋酸酯 环氧化 还原反应 Barbier反应
【学位授予单位】：华东师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 摘要6-7
• Abstract7-11
• 第一章 课题研究背景11-19
• 1.1 子宫肌瘤的概述11
• 1.2 子宫肌瘤的发病机制11-12
• 1.3 子宫肌瘤的治疗12-16
• 1.3.1 子宫肌瘤的药物治疗12-16
• 1.4 特拉司酮醋酸酯16-17
• 1.4.1 特拉司酮醋酸酯简介16
• 1.4.2 特拉司酮醋酸酯的生物学作用16-17
• 1.4.3 特拉司酮醋酸酯临床研究现状17
• 1.5 本文的立题依据及意义17-19
• 第二章 特拉司酮醋酸酯的合成研究19-39
• 2.1 特拉司酮醋酸酯的文献合成总结19-22
• 2.2 特拉司酮醋酸酯合成路线分析22-28
• 2.2.1 特拉司酮醋酸酯合成路线一22-23
• 2.2.2 特拉司酮醋酸酯合成路线二23-24
• 2.2.3 特拉司酮醋酸酯合成路线三24-26
• 2.2.4 特拉司酮醋酸酯合成路线四26-27
• 2.2.5 现有合成路线比较27-28
• 2.3 本论文的主要工作28-38
• 2.3.1 特拉司酮醋酸酯中间体TLS-4的合成28-31
• 2.3.2 特拉司酮醋酸酯中间体TLS-6的合成31-33
• 2.3.3 特拉司酮醋酸酯中间体TLS-7的合成33-35
• 2.3.4 特拉司酮醋酸酯中间体TLS-8的合成35-36
• 2.3.5 逆合成分析Ⅲ的合成尝试36-37
• 2.3.6 特拉司酮醋酸酯中间体TLS-9的合成37
• 2.3.7 特拉司酮醋酸酯的合成37-38
• 2.4 本章小结38-39
• 第三章 实验部分39-49
• 3.1 主要仪器与试剂39-41
• 3.1.1 主要仪器39-40
• 3.1.2 主要试剂40-41
• 3.2 合成特拉司酮醋酸酯的实验部分41-49
• 3.2.1 化合物TLS-2的合成41
• 3.2.2 化合物TLS-3的合成41-42
• 3.2.3 化合物TLS-4的合成42-43
• 3.2.4 母液的循环回收利用43
• 3.2.5 化合物TLS-5的合成43-44
• 3.2.6 化合物TLS-6的合成44-45
• 3.2.7 化合物TLS-7的合成45-46
• 3.2.8 化合物TLS-8的合成46-47
• 3.2.9 化合物TLS-9的合成47
• 3.2.10 特拉司酮醋酸酯的合成47-49
• 第四章 全文总结49-50
• 参考文献50-59
• 硕士期间科研成果59-60
• 附录60-70
• 致谢70

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