VEC-5乳酸羟基乙酸缓释微球的研究

发布时间：2017-05-01 01:08

  本文关键词：VEC-5乳酸羟基乙酸缓释微球的研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：艾滋病是由HIV病毒感染导致的一种传染性免疫系统疾病。HAART疗法将多种抗逆转录药物联合使用,是目前公认的最佳治疗方法,但仍存在药物产生耐药性等问题。因此,新疗法和新型药物的开发显得尤为重要。化合物VEC-5是2013年研究报道的一种HIV-1小分子抑制剂,可通过干扰A3G-Vif-E3复合物的形成来阻止HIV-1病毒Vif蛋白对宿主抗病毒因子A3G的泛素化。VEC-5抗HIV病毒的作用机制明确,细胞毒性相对较小,是一种具有潜在应用价值的新靶点候选药物。但关于VEC-5的基本理化性质、体内药动学及组织分布特征、以及适合其性质的剂型等研究,目前未见报道。本文建立了VEC-5的HPLC荧光定量的检测方法。VEC-5在0.25-4μg/m L范围内线性关系良好(r=0.9999)。日内日间精密度检测RSD2%,回收率在98%-102%之间,符合分析要求。基于上述方法,本文检测了VEC-5在不同溶剂中的饱和溶解度,结果表明其在N-甲基吡咯烷酮中易溶,在二氯甲烷、二甲基亚砜、丙酮、乙腈中微溶,在乙醇、叔丁醇、正辛醇中极微溶,在水中几乎不溶。VEC-5具有较强的脂溶性,正辛醇-水油水分配系数logP4。以上结果为VEC-5剂型的设计奠定了基础。开展了VEC-5的药代动力学及组织分布研究。大鼠尾静脉注射VEC-5后,在体内快速消除,半衰期约为133 min,平均滞留时间MRT(0-t)约为149.59 min。VEC-5能够迅速分布到小鼠的肝、肺、心、肾、脾等脏器组织中。因其较强的脂溶性,VEC-5能在脂肪和直肠部位产生蓄积,随着血药浓度下降,蓄积的药物重新释放进入血循环,药时曲线出现典型的双峰现象。根据VEC-5的理化性质和体内药动学研究结果,开展了VEC-5 PLGA缓释微球的制备研究。选择乳化溶剂挥发法制备VEC-5 PLGA微球,对制备工艺和处方进行初步优化筛选。确定优化的基础条件为15 mg/m L的PLGA(50:50,0.95-1.2η),油相:水相(1%PVA)体积比1:5,10000 r/min转速均质乳化。制备的三批VEC-5 PLGA微球平行性较好,粒径为3.35±0.03μm,包封率94.46%±2.9,缓释8周累积释放量70%左右。
【关键词】：人免疫缺陷病毒 小分子抑制剂VEC-5 处方前研究 乳酸羟基乙酸 微球
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R943
【目录】：

• 摘要4-5
• Abstract5-10
• 第1章 绪论10-22
• 1.1 HIV-1 病毒与新型抗病毒药物的研究10-17
• 1.1.1 HIV-1 主要结构和感染周期简介10-12
• 1.1.2 临床抗HIV-1 治疗药物12-14
• 1.1.3 新型抗HIV-1 药物的研究14-15
• 1.1.4 针对A3G-vif-E3靶点的药物设计15-17
• 1.2 抗HIV-1 治疗药物的新剂型研究17-20
• 1.2.1 HIV-1 治疗药物纳米制剂的研究18-19
• 1.2.2 HIV-1 治疗长效制剂的研究19-20
• 1.3 论文立题依据和实验设计20-22
• 1.3.1 立题依据20
• 1.3.2 实验设计20-21
• 1.3.3 实验流程图21-22
• 第2章 处方前研究22-32
• 2.1 仪器与试药22
• 2.1.1 仪器22
• 2.1.2 试药22
• 2.2 实验方法22-25
• 2.2.1 VEC-5 含量测定方法22-24
• 2.2.2 VEC-5 有关物质分析方法的建立24
• 2.2.3 VEC-5 理化性质考察24-25
• 2.3 实验结果与讨论25-32
• 2.3.1 VEC-5 含量测定方法25-28
• 2.3.2 VEC-5 有关物质分析方法28-32
• 第3章 VEC-5 药代动力学研究32-46
• 3.1 仪器与试药32-33
• 3.1.1 仪器32
• 3.1.2 试药32
• 3.1.3 实验动物32-33
• 3.2 实验方法33-35
• 3.2.1 血浆与组织中VEC-5 含量测定方法的建立33-34
• 3.2.2 血浆及组织样品的采集及处理34-35
• 3.2.3 数据处理与统计学分析35
• 3.3 结果与讨论35-46
• 3.3.1 血浆中VEC-5 检测方法的建立35-37
• 3.3.1.1 血浆检测专属性评价35
• 3.3.1.2 血浆检测标准曲线35-37
• 3.3.2 组织中VEC-5 检测方法的建立37-42
• 3.3.3 VEC-5 在大鼠体内的药代动力学42-44
• 3.3.4 VEC-5 小鼠组织分布数据与结果44-46
• 第4章 VEC-5 PLGA微球的制备研究46-58
• 4.1 实验材料46
• 4.1.1 仪器46
• 4.1.2 试药46
• 4.2 实验方法46-49
• 4.2.1 单乳溶剂挥发法制备 VEC-5 PLGA 微球46-47
• 4.2.2 微球形态观察及粒度分布测定47
• 4.2.3 VEC-5 PLGA微球中药物含量测定47-48
• 4.2.4 VEC-5 微球包封率与载药量的测定方法48
• 4.2.5 微球体外释放度的测定48-49
• 4.3 结果与讨论49-58
• 4.3.1 VEC-5 微球的含量检测49-51
• 4.3.2 制备工艺考察51-52
• 4.3.3 处方因素考察52-56
• 4.3.4 处方重现性考察56-58
• 结论58-59
• 参考文献59-64
• 攻读学位期间取得的科研成果64-65
• 致谢65

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