慢性缺血后白介素-1 beta抑制少突胶质前体细胞迁移作用的研究

发布时间：2017-05-02 01:06

  本文关键词：慢性缺血后白介素-1 beta抑制少突胶质前体细胞迁移作用的研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：目的：由于长期慢性缺血而导致的皮层下缺血性血管性痴呆是一种常见的血管性痴呆,表现为白质损伤以及认知功能障碍,其发病机制至今尚未明了,临床上尚无切实有效的治疗药物。前期工作提示胶质细胞的激活参与了皮层下缺血性血管性痴呆疾病的发生。白介素1-beta (IL-1β)是胶质细胞激活后释放的主要炎症因子,然而它在皮层下缺血性血管性痴呆发生中的作用仍不清楚,因此本课题将着重研究IL-1p在慢性缺血后白质损伤中的作用。方法：白介素受体基因敲除小鼠或野生型小鼠行右侧颈总动脉结扎。野生型小鼠随机分为3组,假手术组,手术组,以及给药组。给药组手术后1天开始,到第7天,给予白介素受体抑制剂(IL-1Ra)。白介素受体基因敲除小鼠也随机分为假手术组,手术组。运用免疫印迹以及免疫组化方法观察手术后IL-1β不同时间段的表达变化以及表达区域。手术后第8天运用免疫组化法观察少突胶质细胞增殖、迁移等变化。手术后第28天通过新事物识别,水迷宫实验观察小鼠的认知功能。手术后第34天断头取脑,运用免疫组化以及透射电镜方法观察白质损伤指标情况。结果：慢性缺血后第1到7天,IL-1p在胼胝体部位表达升高,第14天下降至基础值,高表达的IL-1p主要来源于星形胶质细胞。给予IL-1Ra (1 μg, i.c.v.)能逆转慢性缺血后34天慢性缺血造成的髓鞘碱性蛋白表达下降以及髓鞘化的轴突数的下降,且增加了薄髓鞘化的轴突比例。而白介素受体基因敲除动物在慢性缺血后没有呈现髓鞘碱性蛋白丢失以及髓鞘丢失的情况,但薄髓鞘化的轴突比例也明显增加,提示IL-1p抑制了慢性缺血后的髓鞘再生。进一步研究发现,慢性缺血第8天少突胶质前体细胞出现丢失,给予IL-1Ra能逆转少突胶质前体细胞丢失的现象,而白介素受体基因敲除动物未出现这种少突胶质前体细胞减少的现象,提示慢性缺血后IL-1p可能通过减少胼胝体区域少突胶质前体细胞的数量来减少髓鞘再生。SVZ区的少突胶质前体细胞增殖、迁移至胼胝体区域是补充胼胝体少突胶质前体细胞的重要来源。通过Ki67或PCNA标记考察细胞增殖情况,发现慢性缺血后SVZ区细胞增殖明显增多,但早期给予IL-1Ra后并没有进一步增加增殖的细胞数。白介素受体基因敲除小鼠慢性缺血后SVZ区少突胶质前体细胞也同样出现增多的趋势,且与野生型小鼠手术组比无明显差异。进一步运用Brdu与NG2共同标记新生的少突胶质前体细胞同样发现,IL-1Ra不能进一步增加SVZ区增殖的少突胶质前体细胞数量,然而在胼胝体部位观察到IL-1Ra组的新生少突胶质前体细胞数明显多于手术组。另外,白介素受体基因敲除动物慢性缺血后SVZ区新生的少突胶质前体细胞也明显增多,但与野生型小鼠手术组比无明显差异,而在胼胝体部位同样有大量新生的少突胶质细胞出现,提示IL-1p不影响慢性缺血后SVZ区少突胶质前体细胞的增殖,但可能抑制了新生的少突胶质前体细胞向胼胝体区域的迁移。进一步运用逆转录病毒来标记SVZ区新生细胞,研究发现IL-1Ra组被病毒感染的带有绿色荧光蛋白的新生细胞数相对于手术组有显著性的升高,同时给予IL-1p能逆转IL-1Ra的作用；且白介素受体基因敲除动物慢性缺血后胼胝体部位新生细胞数也明显增多。此外,给予IL-1Ra能逆转慢性缺血造成的识别分数下降以及水迷官实验中潜伏期的延长和在目标象限探索时间的下降,并且白介素受体基因敲除动物在慢性缺血后未表现认知功能的下降。结论：慢性缺血后早期IL-1β可能通过抑制少突胶质前体细胞从SVZ区向胼胝体区域的迁移,抑制髓鞘再生过程,从而加重了认知功能的障碍。因此,IL-1β可能是治疗皮层下缺血性血管性痴呆的潜在新靶点。
【关键词】：白介素-1 beta 少突胶质前体细胞 迁移 髓鞘再生
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R965
【目录】：

• 致谢5-6
• 中文摘要6-9
• 英文摘要9-11
• 缩写词表11-14
• 1 引言14-16
• 2 材料16-22
• 3.实验方法22-28
• 4 实验结果28-40
• 5 讨论40-43
• 6 结论43-44
• 参考文献44-49
• 综述49-65
• 参考文献55-65
• 作者简历65

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本文编号：339984