硫酸化α-甘露寡糖苷的合成研究

发布时间：2017-05-03 12:04

  本文关键词：硫酸化α-甘露寡糖苷的合成研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：硫酸寡糖具有独特的结构和聚阴离子的性质,在抗肿瘤,抗病毒,免疫调节,抗疟等疾病领域发挥巨大作用。最引人瞩目的是乙酰肝素类似物P1-88,它由甘露糖通过α-(1→2)和α-(1→3)糖苷键连接,经高度硫酸化后,得到的二糖至六糖的寡糖混合物。研究表明,它具有抑制肿瘤细胞生长和转移双重作用,主要通过抑制血管生长因子及受体与硫酸乙酰肝素之间的相互作用来抑制血管新生,进而发挥抗肿瘤作用。目前应用于癌症患者的Ⅱ期临床试验中,是非常有应用前景的抗晚期恶性肿瘤药物。据此,我们开展了硫酸化α-甘露寡糖苷的合成研究。1)甘露糖三糖和五糖的合成首先经保护基操作合成出甘露单糖Ⅳ-对甲苯磺酰亚胺酯供体50,以TMSOTf为促进剂,与受体47发生糖苷化反应,以85%的收率得到二糖55。脱除二糖的苯甲酰基,得到二糖受体56,与50发生糖苷化反应,以79%产率得到α(1→2)-连接的直链甘露三糖57,实现了糖之间立体选择性连接。在此糖苷化条件下,供体50与双羟基受体54,通过双糖苷化法合成支链状甘露三糖62,然后脱除苯甲酰基,得到双羟基受体63与供体50发生双糖苷化反应,得到甘露五糖64,为高效地合成甘露糖寡糖片段提供借鉴意义。2)甘露糖三糖和五糖糖苷的合成以廉价易得的胆固醇为原料,将5,6位双键还原氢解,得到苷元胆甾烷醇66；然后将支链状的甘露三糖水解异头位的硫苷水解为羟基,制备三糖的三氯亚胺酯供体68,与胆甾烷醇连接,脱除保护基后,得到α-连接的甘露糖三糖糖苷71。并在三糖糖苷70的基础上,与供体58经双糖苷化反应,得到五糖糖苷72,完成寡糖糖苷的合成。3)硫酸化甘露三糖和五糖糖苷的合成研究对于硫酸化糖苷的合成,我们采用两种方法进行了尝试。i)以2,2,2-三氯乙氧磺酰咪唑三氟甲磺酸盐为磺化试剂进行寡糖的硫酸化,但是该间接硫酸化方法没有成功。ii)采用微波介导下的直接硫酸化方法,以SO3·pyridine复合物为磺化试剂,毗啶为自由碱,在溶剂CH3CN中进行的硫酸酯化反应,将4个羟基裸露的寡糖前体85和8个羟基裸露的寡糖前体91全硫酸化,得到全硫酸化α-甘露寡糖苷89和92。但是,将硫酸化后的寡糖苷89脱除保护基,经负离子质谱确证正确的目标分子38在’H-NMR谱图中信号峰不能明确归属,该问题有待进一步研究。本论文,主要通过化学合成,得到结构明确的寡糖类物质,并对其进行硫酸酯化研究,为深入研究硫酸寡糖生物活性和分子作用机制奠定基础,更好地开发新型糖类药物。
【关键词】：硫酸化皂苷 磷酸甘露寡糖硫酸盐 N-对甲苯磺酰亚胺酯 α-甘露糖苷
【学位授予单位】：中国海洋大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 摘要5-7
• Abstract7-10
• 0 前言10-12
• 1 硫酸寡糖的研究进展12-24
• 1.1 硫酸寡糖的生物学活性12-16
• 1.2 硫酸寡糖的合成进展16-21
• 1.3 硫酸化α-甘露寡糖的合成研究进展21-24
• 2 硫酸化α-甘露寡糖苷的合成研究24-40
• 2.1 立题依据24-25
• 2.2 课题设计25
• 2.3 结果与讨论25-40
• 3 全文总结40-41
• 3.1 甘露糖三糖和五糖糖苷的合成40
• 3.2 硫酸化甘露糖三糖和五糖糖苷的合成研究40
• 3.3 论文有待解决的问题40-41
• 4 实验部分41-66
• 4.1 试剂与仪器41
• 4.2 化合物合成41-66
• 参考文献66-77
• 附录一 重要产物的NMR谱图77-82
• 附录二 本文涉及的缩略语82-84
• 个人简历、在学期间发表的学术论文与研究成果84-85
• 致谢85

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本文编号：342957