基于天然降糖活性成分结构改性的新型PTP1B抑制剂的设计、合成及活性初筛

发布时间：2017-05-04 12:18

  本文关键词：基于天然降糖活性成分结构改性的新型PTP1B抑制剂的设计、合成及活性初筛，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：糖尿病是一种威胁着人类健康的全球性慢性疾病,随着人们社会经济生活的提高,糖尿病患病率迅速增加的势头不容忽视。在糖尿病患者中,Ⅱ型糖尿病(T2D)所占的比例约为95%。胰岛素抵抗(Insulin Resistance)是T2D的主要病理机制。胰岛素增敏剂可以提高胰岛素刺激靶组织对葡萄糖的利用能力从而降低血糖,成为T2D新药研究的重点。虽然临床上已有相当多的降糖药物用于T2D的治疗,但是目前临床使用的胰岛素增敏剂仅仅只有于上世纪90年代上市的双胍类和噻唑烷二酮类(TZDs)。研究者迫切需要寻找到新一代安全有效的胰岛素增敏药物以满足那些对双胍类药物不再有效或者由于TZDs的禁忌症而不能使用TZDs的Ⅱ型糖尿病病人的巨大用药需求。大量生化实验、细胞层面研究揭示出蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)是胰岛素和瘦蛋白信号传导通路中的关键负调控因子。通过PTP1B抑制剂来抑制PTP1B的活性,从而有效地治疗T2D和肥胖症。目前发现的许多高效、高选择性的小分子抑制剂都带有容易电离的基团,从而导致其不易通过细胞膜生物利用度低难以达到药用要求。由于目前尚未有PTPl B抑制剂上市,因此开发具有抑制性、专一性,同时兼具良好药代动力学性质的小分子PTP1B抑制剂将是今后研究的重点方向。大量研究表明,含五环三萜母核的萜类天然产物及其衍生物具有广泛的药理作用和重要的生物活性,这为体内外具有PTP1B抑制活性的新药和先导化合物的发展提供了机遇。虽然已有研究者对五环三萜类化合物进行结构修饰并开发出具有潜在PTP1B抑制活性的化合物,但是无可否认,五环三萜类化合物作为药物开发有其天生缺陷,如分子量大、脂水分布系数不良、不易透过细胞膜、口服药物的生物利用度较低、活性广泛却选择性低,结构修饰空间十分有限。因此,要解决该类化合物的种种成药弊端,必须对其进行合理结构修饰和结构简化。本文以五环三萜类化合物的衍生物G作为先导化合物,通过对先导化合物G与PTP1B的结合模式进行了分析,再借助借助计算机辅助设计手段,对先导化合物G的结构进行了简化优化,最终设计得出目标化合物T。然后,在合成目标化合物的过程中,在查阅相关文献及对其进行结构分析的基础上,通过对具体单步反应条件的不断摸索,设计了一条切实可行的合成路线,并据此最终成功的合成了4个松香酸衍生物和9个全新结构的目标化合物。同时对所合成的这9个化合物进行了PTP1B抑制活性筛选,其中化合物AA-1具有与先导化合物G相当的PTP1B抑制活性。初步构效关系显示:a和c部分之间为2个碳是抑制效果是最优的;b和c部分之间以酯的方式连接优于以醚的方式连接;当b和c部分之间以酯的方式连接时羧基在邻位时抑制效果是最佳的,而b和c部分之间以醚的方式连接时羧基在对位时抑制效果是最佳的。希望本研究可以为发现更具潜力的新型PTP1B抑制剂和开发具有糖尿病治疗作用的新型胰岛素增敏药物提供一定的参考。
【关键词】：糖尿病 胰岛素抵抗 蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B 松香酸 构效关系
【学位授予单位】：西华大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R91;R914.5
【目录】：

• 摘要4-6
• Abstract6-10
• 1 前言10-19
• 1.1 糖尿病10-11
• 1.2 蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)11-12
• 1.3 PTP1B抑制剂的研究现状和挑战12-14
• 1.4 PTP1B晶体结构14-16
• 1.4.1 PTP1B的催化结合位点14-15
• 1.4.2 PTP1B的非催化结合位点15-16
• 1.5 五环三萜类化合物的药理作用16-17
• 1.6 课题提出及意义17-19
• 2 目标化合物的设计与合成19-38
• 2.1 目标化合物的设计19-21
• 2.2 松香酸衍生物的合成21-26
• 2.2.1 松香酸衍生物合成路线21-22
• 2.2.2 松香酸衍生物的合成讨论22-25
• 2.2.2.1 化合物A1的合成讨论22-23
• 2.2.2.2 化合物A2的合成讨论23-24
• 2.2.2.3 化合物A3的合成讨论24-25
• 2.2.3 松香酸衍生物合成小结25-26
• 2.3 目标化合物的合成26-33
• 2.3.1 片段的合成26-27
• 2.3.2 目标化合物的合成27-32
• 2.3.2.1 含A1片段目标化合物的合成讨论27-32
• 2.3.3 目标化合物合成小结32-33
• 2.4 有关物质的核磁数据分析33-38
• 3 体外酶活性测试和构效关系的研究38-41
• 3.1 实验原理及方法38
• 3.1.1 实验原理38
• 3.1.2 实验方法38
• 3.2 实验结果38-40
• 3.3 构效关系研究40-41
• 3.3.1 b部分结构改造对抑制率的影响40
• 3.3.2 c部分结构改造对抑制率的影响40-41
• 4 合成实验41-46
• 4.1 设备、仪器41
• 4.2 试剂41
• 4.3 实验操作41-46
• 5 结论46-47
• 参考文献47-52
• 附图52-69
• 攻读硕士学位期间发表论文及科研成果69-70
• 致谢70-71

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