BX795抗单纯疱疹病毒感染研究

发布时间：2017-05-05 13:06

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【摘要】：BX795属于一种氨基密啶化合物,最初是被用作3-磷酸肌醇依耐性蛋白激酶1(PDK1)的抑制剂,后来研究发现能作为IKK相关激酶,TBK1(TANK-binding kinase 1, TBK1)以及1KKε的强抑制剂。本研究发现BX795能通过抑制HSV极早期基因和晚期基因的表达从而抑制HSV-1和HSV-2的复制,但是并没有在病毒感染早期抑制病毒的极早期基因的转录水平。尽管BX795是PDK1的抑制剂并且能够干扰HSV-2感染所激活的PI3K/Akt/mTOR信号通路,但是BX795抑制HSV的复制并不是通过抑制PDK1而发挥作用,这和PI3K/Akt/mTOR信号通路的其它特异性抑制剂,如LY294002和雷帕霉素并没有对HSV-2的复制起到抑制作用情况类似。HSV的感染能够引起病毒复制过程中必要信号通路NF-κB (Nuclear factor kappa B)的激活,但是本研究发现BX795对HSV感染诱导的NF-κB信号通路的激活没有起到抑制作用。我们发现BX795对HSV感染诱导的细胞内JNK和p38 MAPK信号通路激活起到很好的抑制作用,这两条信号通路对病毒的复制十分重要。进一步研究发现,BX795还能够抑制佛波酯(Phorbol ester, PMA), TNF-α (Tumor necrosis factor-α,肿瘤坏死因子αα)诱导的MAPK及细胞内转录激活因子(AP-1)的激活。HSV ICP0 (Infected Cell Polypeptide 0)诱导的AP-1的激活能够被BX795所抑制但是ICPO诱导的NF-κB通路的激活却不能被BX795所抑制。综上所述,BX795是通过抑制宿主细胞JNK/p38 MAPK发挥抗病毒作用的,而不是通过其抑制PDK1的活性起抗病毒作用的。
【关键词】：BX795 单纯疱疹病毒 抗病毒 NF-κB JNK p38 MAPK PDK1
【学位授予单位】：南京大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R96
【目录】：

• 缩略语4-5
• 前言5-6
• 中文摘要6-7
• Abstract7-11
• 第一章 文献综述11-22
• 1.1 HSV概述11-20
• 1.1.1 感染特性11-12
• 1.1.2 HSV的入胞过程12-13
• 1.1.3 HSV的复制机制13-15
• 1.1.4 与HSV相关的主要疾病15-17
• 1.1.4.1 HSV-2与HIV15
• 1.1.4.2 HSV与角膜结膜炎15-16
• 1.1.4.3 HSV引发单纯性疱疹脑炎16
• 1.1.4.4 HSV与面瘫16-17
• 1.1.5 HSV的治疗性状17-20
• 1.1.5.1 HSV现有的治疗药物17
• 1.1.5.2 HSV的新药的研究17-18
• 1.1.5.3 HSV疫苗展望18-20
• 1.2 BX795概述20-22
• 第二章 BX795抗HSV的细胞学水平研究22-60
• 2.1 实验材料22-25
• 2.1.1 细胞系及病毒株22
• 2.1.2 实验试剂22-23
• 2.1.3 主要实验试剂配制23-25
• 2.1.4 主要实验仪器25
• 2.2 实验方法25-34
• 2.2.1 病毒培养25-26
• 2.2.2 噬斑计数检测病毒复制能力26
• 2.2.3 细胞给药方式26
• 2.2.4 体外细胞毒性试验26-27
• 2.2.5 体外抗病毒试验27
• 2.2.6 In-cell Western27-28
• 2.2.7 Western Blot28-30
• 2.2.8 免疫荧光30-31
• 2.2.9 细胞转染和Luciferase活性测定31-32
• 2.2.10 RNA提取及Real-time PCR32-34
• 2.2.11 统计34
• 2.3 实验结果34-57
• 2.3.1 BX795在较低的细胞毒性下抑制病毒的复制以及晚期基因的表达34-38
• 2.3.2 BX795抑制HSV极早期基因的表达38-41
• 2.3.3 BX795抑制HSV并不依赖其抑制PDK1的活性发挥作用41-43
• 2.3.4 BX795抑制HSV的复制通过抑制HSV感染引起宿主细胞JNK/p38 MAPK信号通路的激活发挥作用43-50
• 2.3.5 BX795对JNK和p38 MAPK信号通路上游的调控作用50-52
• 2.3.6 BX795抑制ICPO引起的AP-1的激活,但是并不能抑制ICPO引起的NF-κB的激活52-57
• 2.4 讨论57-60
• 参考文献60-66
• 硕士在读期间科研成果66-67
• 致谢67-68

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