铜伴侣蛋白Atox1和CCS抑制剂的设计、合成与生物活性评价及普拉克索杂质的合成

发布时间：2017-05-14 19:22

  本文关键词：铜伴侣蛋白Atox1和CCS抑制剂的设计、合成与生物活性评价及普拉克索杂质的合成，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：铜是人体必需的微量元素之一。铜伴侣蛋白在细胞利用铜离子过程中扮演了重要角色。细胞内的铜离子浓度异常与癌症的发生发展密切相关。抑制铜伴侣蛋白Atox1和CCS能使肿瘤细胞(如肺癌细胞、人急性白血病细胞等)利用铜离子发生障碍从而减缓肿瘤细胞的增殖。因此,Atox1和CCS抑制剂的研究对于癌症治疗具有重要意义。本论文在已有的研究基础上借助计算机辅助药物设计对先导化合物DC-AC50进行结构改造以期能够找到高效低毒的抑制剂。依据DC-AC50与Atox1和CCS的对接模型所提供的信息,将酰胺氮原子成环或甲基化得到2个化合物,但是在100uM下对人急性白血病细胞1(THP)没有抑制活性。将苯基用杂原子芳香体系取代或变换苯环上取代基的种类及位置获得了33个化合物,其中化合物1-28的活性优于DC-AC50的活性,1-25活性与DC-AC50的活性相当。将芳香氨基用脂肪氨基取代获得2个化合物,并将其和一些开环中间体进行细胞活性测试并没有发现活性优于1-28的化合物。普拉克索是第二代非麦角碱类多巴胺受体激动剂,主要用于治疗帕金森症。BI-II786BS是盐酸普拉克索片剂中的一种杂质,它对于普拉克索仿制药的申报具有重要意义。由于其结构复杂目前尚未有关于它的合成报道。本论文在课题组以往对BI-II786BS的研究基础上设计了路线B和路线C。两条路线都利用Mitsunobu反应获得了我们所要的构型。但是路线B在脱去保护基过程中出现问题未获得目标产物;路线C避免了路线B的缺点,通过此路线我们成功合成了BI-II786BS。
【关键词】：铜伴侣蛋白 Atox1抑制剂 CCS抑制剂 普拉克索杂质 Mitsunobu反应
【学位授予单位】：中国科学院上海药物研究所
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914
【目录】：

• 致谢4-5
• 摘要5-6
• Abstract6-10
• 第一部分 铜伴侣蛋白Atox1和CCS抑制剂的设计、合成与生物活性评价10-71
• 第1章 前言11-19
• 1.1 引言11
• 1.2 铜离子的摄取及铜伴侣蛋白11-17
• 1.2.1 铜离子的摄取11-12
• 1.2.2 细胞内的铜离子转运途径12-13
• 1.2.3 铜伴侣蛋白Atox113-15
• 1.2.4 铜伴侣蛋白CCS15-17
• 1.3 Atox1和CCS与癌症17-18
• 1.4 调节铜离子水平的抗肿瘤化合物18
• 1.5 总结与展望18-19
• 第2章 Atox1和CCS抑制剂的设计与生物活性评价19-31
• 2.1 设计思路19-20
• 2.2 DC-AC50 的结构改造及生物活性评价20-31
• 2.2.1 DC-AC50 与 Atox1 和 CCS 的对接模型分析20-21
• 2.2.2 A部分改造及活性评价21-22
• 2.2.3 B部分改造及活性评价22-28
• 2.2.4 其他改造及生物活性评价28-31
• 第3章 合成实验31-62
• 3.1 A部分改造化合物的合成31-34
• 3.2 B部分改造化合物的合成34-58
• 3.3 其他改造化合物的合成58-62
• 第4章 总结62-63
• 参考文献63-71
• 第二部分 普拉克索杂质的合成71-90
• 第1章 前言73-74
• 1.1 盐酸普拉克索73
• 1.2 普拉克索杂质BI73-74
• 第2章 BI-II786BS 的合成74-79
• 2.1 新路线设计思路74-75
• 2.2 新路线B75-77
• 2.3 新路线C77-79
• 第3章 合成实验79-87
• 3.1 路线B中相关化合物的合成79-84
• 3.2 路线C中相关化合物的合成84-87
• 第4章 总结87-88
• 参考文献88-90
• 作者简历90-91
• 附图91-99

【相似文献】

中国期刊全文数据库 前10条

1 朱敏;叶民;刘卫国;张丽;沈伟;;多种多巴胺受体激动剂转换为普拉克索的疗效和安全性研究[J];中国全科医学;2009年24期

2 李华;陈笑艳;施孝金;詹燕;钟明康;李中东;钟大放;;高灵敏度液相色谱-串联质谱法测定人血浆中普拉克索[J];药物分析杂志;2011年02期

3 ;普拉克索安全性待审查[J];中国处方药;2012年05期

4 毛远湖;汤磊;王建塔;;盐酸普拉克索的合成[J];广州化工;2014年12期

5 武力勇;贾建平;;普拉克索的临床应用及安全性[J];药物不良反应杂志;2007年02期

6 胡瑾;;普拉克索治疗帕金森临床效果分析[J];河北医药;2014年09期

7 蒋玲;刘骅;;美多芭联合普拉克索治疗血管性帕金森综合征27例[J];中国药业;2014年13期

8 金华;李建其;;盐酸普拉克索的合成研究[J];中国药物化学杂志;2011年06期

9 高星乐;郑兢;;普拉克索致谵妄状态1例[J];浙江实用医学;2012年01期

10 徐金军;徐冬;夏松柏;;普拉克索临床应用不良反应分析[J];世界临床药物;2012年11期

中国重要会议论文全文数据库 前4条

1 方玲;;普拉克索治疗帕金森病伴发抑郁障碍的对照研究[A];2011年浙江省医学会精神病学分会学术年会暨浙江省医师协会精神科医师分会第四届年会论文汇编[C];2011年

2 张医芝;孙亚娟;胡国华;;新型多巴胺受体激动剂普拉克索治疗帕金森病的临床研究[A];第十一届全国神经病学学术会议论文汇编[C];2008年

3 ;普拉克索治疗不同时期帕金森病征文启事[A];中国康复医学会肌电图与临床电生理学习班资料汇编[C];2012年

4 刘妍梅;陈玲;裴中;刘焯霖;黎锦如;冼文彪;周鸿雁;申存周;张健;;普拉克索治疗帕金森病的疗效观察[A];中华医学会第十三次全国神经病学学术会议论文汇编[C];2010年

中国重要报纸全文数据库 前4条

1 殷妤涵　译;每日给药一次的普拉克索缓释片具有良好疗效[N];中国医药报;2009年

2 刘冲;抗帕金森病新药 普拉克索国内上市[N];医药经济报;2007年

3 肖佳;普拉克索和左旋多巴对早期帕金森有效[N];医药导报;2004年

4 殷妤涵;欧盟批准普拉克索缓释片用于治疗帕金森病[N];中国医药报;2009年

中国博士学位论文全文数据库 前3条

1 马俊伟;普拉克索诱导的低体温对蛛网膜下腔出血后早期脑损伤的抑制作用及其机制研究[D];苏州大学;2016年

2 杜芳;新型多巴胺D3受体激动剂对多巴胺神经元的神经营养作用的研究[D];第四军医大学;2004年

3 刘英姿;OCT2、DRD2和DRD3遗传多态性对普拉克索药代动力和药效学的影响[D];中南大学;2010年

中国硕士学位论文全文数据库 前10条

1 陶冶;盐酸普拉克索缓释片的制备及质量研究[D];吉林大学;2015年

2 胡天文;铜伴侣蛋白Atox1和CCS抑制剂的设计、合成与生物活性评价及普拉克索杂质的合成[D];中国科学院上海药物研究所;2016年

3 周婷婷;盐酸普拉克索治疗帕金森病的量效关系分析[D];大连医科大学;2013年

4 姚亚妮;普拉克索添加治疗帕金森病临床随机对照研究[D];新疆医科大学;2009年

5 林玮玮;左旋多巴与普拉克索的临床药学研究及帕金森统一评分量表的改进[D];福建医科大学;2008年

6 陈佳;盐酸普拉克索的合成与质量研究[D];中南大学;2012年

7 王玉军;盐酸普拉克索的合成工艺研究[D];沈阳药科大学;2009年

8 李华;人血浆中普拉克索和多潘立酮定量分析方法研究[D];浙江工业大学;2011年

9 张医芝;新型多巴胺受体激动剂普拉克索治疗帕金森病的临床研究[D];吉林大学;2008年

10 余尔涵;普拉克索对帕金森病疗效的meta分析[D];福建医科大学;2013年

  本文关键词：铜伴侣蛋白Atox1和CCS抑制剂的设计、合成与生物活性评价及普拉克索杂质的合成，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：366063