多功能抗阿尔茨海默病药物分子的设计与合成

发布时间：2017-05-15 09:19

  本文关键词：多功能抗阿尔茨海默病药物分子的设计与合成，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)是一种中枢神经系统变性病,是老年期痴呆最常见的一种类型。AD发病机制复杂,很多生理生化异常在AD的发病过程中都起着重要的作用。临床上治疗AD的药物,靶点单一,只能缓解疾病症状却不能根治疾病。多靶点药物特别是具有神经保护作用药物对于AD的治疗具有重要意义。美金刚是目前临床上用于治疗中度至重度AD的NMDA受体拮抗剂,也是目前唯一公认的神经保护剂。美金刚能特异性的与NMDA受体开放通路结合阻断钙离子内流,起到神经保护作用。美金刚主要改善AD患者的行为能力障碍,其母体为金刚烷胺。胆碱酯酶抑制剂卡巴拉汀能抑制中枢神经系统胆碱酯酶活性,提高胆碱酯酶水平,改善AD患者认知功能障碍,主要用于治疗轻度至中度AD。其药效基团为氨基甲酸酯。美金刚和卡巴拉汀单独用药只能改善AD单方面的症状,但是已经有报道指出,美金刚和胆碱酯酶抑制剂的联合用药可以同时缓解AD患者的行为能力障碍与认知功能障碍。因此,本课题把美金刚的主要药效团金刚烷胺与卡巴拉汀的主要药效团氨基甲酸酯连接起来,设计并合成了4个以金刚烷胺为母体的氨基甲酸酯衍生物,期望这些新化合物能够同时具有NMDA受体拮抗活性和胆碱酯酶抑制活性,能针对AD的多个靶点起作用,从而起到更好的治疗作用。所有的新化合物的结构都经过ESI-MS、1H-NMR和13C-NMR确证结构。化合物的初步体外胆碱酯酶抑制活性表明,化合物1、2和3在Ellman’s乙酰胆碱酯酶活性测定实验中都没有表现出理想的胆碱酯酶抑制活性,由于实验进度的关系,化合物4的酯酶抑制活性有待研究。所有化合物的神经保护作用都有待进一步研究。通过对这些活性的评价,我们希望能得到这些金刚烷胺衍生物的明确的构效关系,为后续实验打下基础。
【关键词】：阿尔茨海默病(AD) 多功能药物分子 金刚烷胺衍生物
【学位授予单位】：暨南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914
【目录】：

• 中文摘要3-4
• ABSTRACT4-6
• 英文缩略词表6-9
• 第一章 阿尔茨海默病(AD)的研究进展9-19
• 1. AD的病理生理学特征9-10
• 2. AD的病因及发病机制10-15
• 2.1. β 淀粉样蛋白学说10
• 2.2. Tau蛋白学说10-11
• 2.3. 胆碱能学说11
• 2.4. 兴奋性毒性学说11-12
• 2.5. 氧化应激和自由基损伤学说12-14
• 2.6. Ca~(2+)平衡失调学说14-15
• 3. AD的治疗药物15-19
• 3.1. 乙酰胆碱酯酶抑制剂15-17
• 3.2 NMDA受体拮抗剂17-18
• 3.3 其他治疗手段18-19
• 第二章 多功能抗AD金刚烷胺衍生物的设计、合成与初步活性研究19-31
• 1. 多功能金刚烷胺衍生物是抗AD药物研究的热点19-20
• 2. 多功能金刚烷胺衍生物的设计20-23
• 3. 多功能金刚烷胺衍生物的合成23-29
• 4. 金刚烷胺衍生物的初步活性研究29-31
• 第三章 实验部分31-47
• 1. 实验仪器31-32
• 2. 实验试剂32-33
• 3. 实验步骤33-47
• 第四章 总结与展望47-48
• 参考文献48-55
• 致谢55-57
• 附录57-117

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前6条

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本文编号：367384