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醛糖还原酶抑制剂的药效团模型研究

发布时间:2017-05-16 09:13

  本文关键词:醛糖还原酶抑制剂的药效团模型研究,,由笔耕文化传播整理发布。


【摘要】:糖尿病是全球性的疾病负担,被称为人类的“第三大杀手”。糖尿病患病率高,并且随着人们生活水平的提高、人口老龄化的加剧等,患病率将持续上升。糖尿病会引发多种并发症,患者处于致残甚至致死的健康风险中。目前,没有能治愈糖尿病的药物,糖尿病风险如此之大,患者用药需求却得不到解决。醛糖还原酶抑制剂可通过抑制醛糖还原酶来限制多元醇代谢通路,从而达到预防、推迟糖尿病并发症的效果。目前上市的醛糖还原酶抑制剂只有依帕司他,但该药难溶于水,体内生物利用度低。因此,寻找高效、低毒、经济的醛糖还原酶抑制剂仍是糖尿病治疗的研究热点和重要任务。本文运用计算机辅助药物设计技术,通过基于受体、基于配体、基于受体-配体复合物的方法分别构建、验证了醛糖还原酶抑制剂药效团模型,并以所得的模型为搜寻标准进行了高通量数据库虚拟筛选,最终通过半柔性分子对接、全柔性分子对接,在理论上确定了醛糖还原酶抑制剂类药物设计的新先导化合物。本文主要研究内容和结果如下:通过基于受体、基于配体、基于受体-配体复合物三种方法构建了醛糖还原酶抑制剂药效团模型,并通过构建试分子集对模型进行验证,最终选出了三类模型中的最佳结果。以上述三个不同类型的药效团模型为搜寻条件在天然产物数据库中进行了筛选,并根据类药性五原则和Veber原则进一步缩小范围,三个模型分别筛选出347、354、631个有成药可能的化合物。将筛选结果与醛糖还原酶受体进行了分子对接。考虑到筛选结果较多,计算量极大,首先进行了速度较快的半柔性分子对接,三个模型分别筛选出258、302、537个化合物。对上述半柔性对接筛选结果中打分排名前50的化合物进行一致性评价,根据评价结果选出9个最佳化合物。考虑到受体、配体构象均可能发生变化,对上述9个化合物进行全柔性对接,最终确定白鹤灵芝醌N和迷迭香酸钙在理论上可作为醛糖还原酶抑制剂类药物设计的先导化合物,为新药研发提供了理论依据。
【关键词】:糖尿病 醛糖还原酶抑制剂 计算机辅助药物设计 药效团模型
【学位授予单位】:中央民族大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2015
【分类号】:R91
【目录】:
  • 摘要3-5
  • ABSTRACT5-9
  • 第一章 糖尿病及醛糖还原酶抑制剂现状9-17
  • 第一节 糖尿病现状9-10
  • 第二节 植物中醛糖还原酶抑制剂研究现状10-17
  • 第二章 计算机辅助药物设计17-23
  • 第一节 设计原理17-20
  • 第二节 设计方法20-23
  • 第三章 醛糖还原酶抑制剂药效团模型的建立23-41
  • 第一节 实验平台23
  • 第二节 基于醛糖还原酶构建药效团模型23-29
  • 第三节 基于醛糖还原酶抑制剂构建药效团模型29-36
  • 第四节 基于受体-配体复合物构建药效团模型36-41
  • 第四章 基于药效团模型的虚拟筛选41-54
  • 第一节 基于药效团模型的初步筛选41-42
  • 第二节 基于半柔性分子对接技术的筛选42-48
  • 第三节 基于全柔性分子对接技术的研究48-54
  • 第五章 白鹤灵芝醌N、迷迭香酸钙与受体相互作用的研究54-57
  • 第六章 白鹤灵芝醌N、迷迭香酸钙的文献研究57-58
  • 第七章 结论58-59
  • 参考文献59-65
  • 致谢65-66
  • 攻读学位期间发表的学术论文目录66

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前5条

1 叶春田;;基于生物碱的理化特性的分析[J];化学工程与装备;2011年07期

2 刘海波;王占黎;乔颖欣;周家驹;;黄酮类醛糖还原酶抑制剂的抑制机理研究[J];物理化学学报;2007年07期

3 刘广建;黄荣桂;李月婷;;迷迭香酸对糖尿病大鼠肾脏的保护作用及其机制研究[J];现代中西医结合杂志;2010年02期

4 黄凤杰;宋建晓;刘佳健;赵爱华;贾伟;;老鸭嘴化学成分研究[J];中国中药杂志;2013年08期

5 贾佳;余江毅;;依帕司他治疗糖尿病周围神经病变的Meta分析[J];中国糖尿病杂志;2013年09期


  本文关键词:醛糖还原酶抑制剂的药效团模型研究,由笔耕文化传播整理发布。



本文编号:370419

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