左旋硫酸沙丁胺醇缓释片的制备与评价

发布时间：2017-05-19 13:21

  本文关键词：左旋硫酸沙丁胺醇缓释片的制备与评价，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：支气管哮喘是常见病和多发病。沙丁胺醇是抗哮喘的首选治疗药物。市售沙丁硫酸胺醇药物是由R-优映体和S-劣映体组成的消旋体,后者没有药效且具有毒性。通过拆分获得单一光学纯的R-沙丁胺醇可显著地提高疗效,降低毒性。左旋硫酸沙丁胺醇片剂作为新药在我国已完成3期临床实验。但左旋沙丁胺醇片代谢快,每天需要口服三次,病人依从性差。本研究首次开发了左旋硫酸沙丁胺醇缓释片,延长了药物作用时间,降低了药物峰浓度。主要内容如下:采用骨架式缓释技术,经单因素考察和正交设计优化实验,通过考察不同压片方式及辅料对释药速度的影响,最终确定羟丙甲基纤维素(HPMC)为骨架缓释材料(53%),以乳糖为填充剂(22%),预胶化淀粉为粘合剂(18%)。经粉末直压方式制得左旋硫酸沙丁胺醇缓释片,建立了左旋硫酸沙丁胺醇缓释片含量测定和药物溶出度的高效液相色谱(HPLC)测定方法。溶出度结果表明,在2 h、4 h、8 h小时后药物溶出度分别为46%、67%、93%,与进口消旋硫酸沙丁胺醇缓释片“Vo Spire”对比,12h药物的释放曲线相似(f250),根据常见释药模型方程拟合,本品释药机制可用Ritger-Peppas方程解释。通过影响因素试验(高温,高湿,强光)和三个月的加速试验(温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%)考察了左旋硫酸沙丁胺醇缓释片的稳定性。研究结果表明,该片的含量、有关物质及右旋体等均符合规定。建立和验证了生物样品中沙丁胺醇的UPLC-MS/MS检测分析方法。研究了Beagle犬(n=4)口服左旋硫酸沙丁胺醇缓释片(4 mg)后药物代谢动力学,并与参比制剂左旋硫酸沙丁胺醇普通片(2 mg×2)进行了平行比较。结果表明,缓释片和普通片的AUC值分别为305.50±29.23 h·μg·ml-1、302.71±49.91 h·μg·ml-1;半衰期分别为3.41±0.89 h和2.47±0.65 h;峰浓度分别为42.20±6.59μg·L-1和78.86±14.59μg·L-1,相对生物利用度为107.73%。结论:左旋硫酸沙丁胺醇缓释片体外实验显示释放度符合药典要求,与国外参比缓释片一致。犬体内实验表明,缓释片与普通片相比,药物在体内滞留时间增加,半衰期明显延长,峰浓度Cmax明显降低。与同剂量的参比普通片剂相比,缓释片的相对生物利用度为107.73%。
【关键词】：哮喘 左旋硫酸沙丁胺醇 骨架型缓释片 释放度
【学位授予单位】：华南理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R943
【目录】：

• 摘要5-6
• ABSTRACT6-11
• 缩略词11-12
• 第一章 绪论12-20
• 1.1 哮喘12-13
• 1.1.1 哮喘的危害12
• 1.1.2 哮喘的发病机理以及表现12-13
• 1.2 哮喘的治疗现状13-16
• 1.2.1 糖皮质激素（ICS）14
• 1.2.2 β 受体激动剂14-15
• 1.2.3 抗IgE单克隆抗体15-16
• 1.2.4 茶碱16
• 1.3 沙丁胺醇药理作用机制和左旋沙丁胺醇的优势16-18
• 1.3.1 沙丁胺醇的药理作用以及研究现状16
• 1.3.2 左旋沙丁胺醇的优势以及研究进展16-18
• 1.4 缓释制剂18-19
• 1.5 本文研究内容19-20
• 第二章 左旋硫酸沙丁胺醇缓释片的制备工艺20-35
• 2.1 引言20-22
• 2.1.1 数学模型评价20-21
• 2.1.2 消旋硫酸沙丁胺醇缓释片的药典标准21
• 2.1.3 评分公式21-22
• 2.2 仪器与试药22-23
• 2.2.1 仪器与试剂22
• 2.2.2 试药22-23
• 2.3 处方前研究23-31
• 2.3.1 原料药的理化性质23-24
• 2.3.2 含量测定方法的建立24-27
• 2.3.3 释放度测定方法的建立27-31
• 2.4 处方筛选与制备工艺31-33
• 2.4.1 制备工艺31
• 2.4.2 主药剂量的确定31
• 2.4.3 单因素影响考察31-33
• 2.7 释药机制的研究33
• 2.8 本章小结33-35
• 第三章 左旋硫酸沙丁胺醇缓释片质量研究35-56
• 3.1 引言35
• 3.2 材料与方法35-39
• 3.2.1 仪器与试剂35-36
• 3.2.2 实验方法和结果36-39
• 3.3 结果与讨论39-54
• 3.3.1 方法学验证39
• 3.3.2 影响因素试验39-42
• 3.3.3 包装材料对质量稳定性的影响42-47
• 3.3.4 加速试验47-54
• 3.3.5 长期试验54
• 3.4 本章小结54-56
• 第四章 左旋硫酸沙丁胺醇缓释片药代动力学研究56-69
• 4.1 引言56-57
• 4.2 仪器与试药57-58
• 4.2.1 实验仪器57-58
• 4.2.2 药品与试剂58
• 4.2.3 实验动物58
• 4.3 血浆样品测定方法建立58-63
• 4.3.1 色谱条件58
• 4.3.2 质谱条件58
• 4.3.3 溶液的配制58-59
• 4.3.4 血浆样品的处理方法59
• 4.3.5 专属性考察59-60
• 4.3.6 标准曲线的制备60-61
• 4.3.7 精密度与准确度的测定61
• 4.3.8 基质效应61-63
• 4.3.9 稳定性考察63
• 4.4 比格犬口服左旋硫酸沙丁胺醇缓释片与普通片药-时曲线63-67
• 4.4.1 给药方案63-64
• 4.4.2 缓释片与普通片药代动力学参数计算64-67
• 4.5 讨论67-69
• 结论69-70
• 参考文献70-75
• 攻读硕士学位期间取得的研究成果75-76
• 致谢76-77
• 附件77

【参考文献】

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本文编号：378832