小化合物FC98通过抑制代谢性炎症改善肥胖诱发的胰岛素抵抗
本文关键词：小化合物FC98通过抑制代谢性炎症改善肥胖诱发的胰岛素抵抗，，由笔耕文化传播整理发布。
【摘要】：肥胖相关的代谢性综合征是处于一种慢性低度代谢性炎症(metaflammation)的病理状态。慢性代谢性炎症是肥胖诱发的胰岛素抵抗(insulin resistance)发生发展的主要诱因,其表现是脂肪组织中大量促炎因子表达和脂肪组织巨噬细胞(adipose tissue macrophages, ATMs)浸润。随着肥胖个体的体重指数增加,脂肪组织常伴随着脂肪细胞的体积变大和巨噬细胞浸润显著增加；巨噬细胞浸润所形成的特有的花环样的特征结构(crown-like structures, CLSS)与肥胖诱发的胰岛素抵抗的疾病进程密切相关。近年来,通过抑制代谢性炎症改善肥胖诱发的胰岛素抵抗的研究已成为目前热点。本文旨在评价新合成1,2-二苯胺类小分子化合物FC98 (PubChem CID: 14989837)抑制肥胖诱发的胰岛素抵抗的生物学活性及其作用机理的初步探究。我们通过脂多糖(LPS)和不饱和脂肪酸(free fatty acids, FFAs)诱导巨噬细胞促炎因子表达和炎症反应的细胞评价体系,以及高脂饮食诱导的肥胖(diet-induced obesity, DIO)动物模型验证小分子化合物FC98抑制代谢性炎症和改善胰岛素抵抗等生物活性。用免疫组化和流式细胞术评价脂肪组织F4/80+CD11b+巨噬细胞浸润情况；用Western Blotting, qPCR和ELISA等分子生物学方法验证FC98小化合物抑制DIO小鼠脂肪组织的代谢性炎症情况。实验结果表明,小化合物FC98抑制LPS和FFAs诱导的iNOS, IL-1β, IL-6和TNF-a基因表达以及JNK和p38活化。FC98抑制一氧化氮(NO)产生的IC50等于6.8μM,且FC98剂量依赖抑制IL-1β分泌。在DIO小鼠体内,10mg/kg和20 mg/kg的FC98显著性地改善代谢性指标,包括体重,脂肪重量,葡萄糖处置能力和胰岛素敏感性。FC98治疗组脂肪细胞大小趋近于正常饮食组,脂肪组织的巨噬细胞浸润所形成花环样特征结构和促炎基因的表达都得到了显著性改善。流式细胞术结果显示,在HFD组中F4/80+CD11b+巨噬细胞占脂肪组织分离的血管基质细胞(stromal vascular fraction, SVF)总细胞的54.1%,超过ND组2倍,而FC98化合物治疗显著地抑制F4/80+CD11b+巨噬细胞浸润,其比例分别是41.7%(10 mg/kg组)和32.5%(20 mg/kg组)。同时,FC98治疗组DIO小鼠脂肪组织中JNK蛋白激酶的磷酸化水平显著降低,AKT蛋白磷酸化水平增加。这些结果提示小化合物FC98可能是通过抑制代谢性炎症的发生发展,从而达到改善DIO小鼠胰岛素抵抗。综上,代谢性炎症在肥胖诱发的胰岛素抵抗的致病进程中发挥至关重要的作用。在本课题中,我们初步鉴定和评价了抑制代谢性炎症的小分子化合物FC98在肥胖相关代谢性疾病模型中的治疗效果,进一步证实抗炎策略治疗肥胖诱导的胰岛素抵抗的可行性,为肥胖调控的胰岛素抵抗的临床治疗研究提供了一个新的证据和新的思路。
【关键词】：代谢性炎症 巨噬细胞浸润 饮食诱导肥胖 胰岛素抵抗 FC98
【学位授予单位】：南京大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R96
【目录】：
- 摘要6-8
- ABSTRACT8-10
- 缩略词表10-12
- 前言12-25
- 参考文献19-25
- 绪言25-27
- 1. 实验材料27-30
- 1.1. 细胞27
- 1.2. 实验试剂27
- 1.3. 小分子化合物制备和鉴定27
- 1.4. 抗体和试剂盒27-28
- 1.5. 仪器和耗材28
- 1.6. 实验溶液28-30
- 2. 实验方法30-36
- 2.1. 化合物配制30
- 2.2. MTT检测细胞活力30
- 2.3. BCA法测蛋白浓度30
- 2.4. 动物实验30-31
- 2.5. 葡萄糖耐受实验和胰岛素耐受实验31
- 2.6. 血管基质细胞分离和流式细胞术31-32
- 2.7. 基因表达分析32-34
- 2.8. 免疫印迹34-35
- 2.9. 免疫组化35
- 2.10. 数据统计分析35-36
- 3. 实验结果36-51
- 3.1. 小化合物FC98筛选和体外抗炎活性评价36-40
- 3.2. FC98抑制脂肪酸FFAS诱导的基因表达和MAPK激活40-41
- 3.3. FC98抑制DIO小鼠体重增加和全身白色脂肪量增加41-43
- 3.4. FC98改善DIO小鼠的代谢指标43-46
- 3.5. FC98减少脂肪组织巨噬细胞浸润情况46-49
- 3.6. FC98减轻代谢性炎症,抑制JNK活化和促进AKT磷酸化49-51
- 4. 讨论51-53
- 5. 小结53-54
- 参考文献54-57
- 结语57-58
- 已发表和待发表文章58-59
- 致谢59-60
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本文编号：378985
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