Asunaprevir的合成研究

发布时间：2017-05-24 08:22

  本文关键词：Asunaprevir的合成研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：Asunaprevir,是一种由美国的百时美-施贵宝公司研发的,用于治疗丙型肝炎的新型药物。它可以通过抑制NS3/4A蛋白酶的作用效果,来控制抑制HCV病毒的复制以及其对干扰素的应答,从而达到治疗HCV的目的。本文对Asunaprevir(化学名：(1R,2S)-N-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酰-(4R)-4-[[(7-氯-4-甲氧基-1-异喹啉基)氧基]-L-脯氨酰-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙基甲酰胺)进行了合成研究,并对Asunaprevir的中间体的合成工艺进行优化;设计了一条合成Asunaprevir关键中间体1,7-二氯-4-甲氧基异喹啉的路线,为今后工业化放大生产提供基础。本文研究工作分为四个部分：(1)1,7-二氯-4-甲氧基异喹啉的合成新工艺的研究。以对氯肉桂酸为起始原料,合成关键中间体1,7-二氯-4-甲氧基异喹啉,设计并打通了一条新的生产关键中间体1,7-二氯-4-甲氧基异喹啉的路线,并通过实验对其进行了优化放大,该路线一共需要5步,与专利路线相比,原料易得,反应条件温和,总收率达到46.23%;(2)探索了一种简单可行的1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯的拆分方法。以苯甲醛和甘氨酸乙酯盐酸盐作为起始原料,合成出消旋的N-Boc-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯,并对其进行了手性拆分,最终得到(1R,2S)-N-Boc-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯,ee值达到99.4%；该路线一共需要3步,与专利路线相比,反应路线较为简单,反应条件温和,与生物方法拆分相比,适合工业化生产：(3)设计并打通了一条以3-氯丙醇为起始原料,合成中间体环丙基磺酰胺的路线,该路线需要5步,总收率达56.14%;(4)在成功合成化合物的中间体之后对其进行对接,并最终成功合成出目标产品AsunapreVir.本文在研究新的合成路线的同时,对反应路线进行优化使反应路线更加绿色,环保,安全,稳定,适合工业化生产。
【关键词】：Asunaprevir NS3/4A蛋白酶抑制剂 路线设计 手性拆分
【学位授予单位】：北京化工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 摘要5-7
• ABSTRACT7-17
• 第一章 绪论17-23
• 1.1 肝炎17-19
• 1.1.1 病毒性肝炎的分类及其特点17-18
• 1.1.2 丙型肝炎病毒HCV的特点18
• 1.1.3 丙型肝炎的常规治疗18-19
• 1.1.4 丙型肝炎的最新治疗19
• 1.2 蛋白酶及其抑制剂19-21
• 1.2.1 NS3/4A抑制剂的研发历史20-21
• 1.3 Asunaprevir简介21-23
• 第二章 Asunaprevir的合成及其工艺优化23-37
• 2.1 Asunaprevir的合成研究背景23
• 2.2 Asunaprevir的合成分析23-30
• 2.2.1 1,7-二氯-4-甲氧基异喹啉(Ⅰ)的合成路线24-26
• 2.2.2 N-Boc-L-羟基脯氨酸(Ⅱ)的合成路线26
• 2.2.3 (1R,2S)-1-氨基-N-(环丙基磺酰胺)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺的TsOH盐(Ⅲ)的合成路线26-27
• 2.2.4 N-Boc-(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯(Ⅳ)的合成路线27-29
• 2.2.5 环丙基磺酰胺(Ⅴ)的合成路线29-30
• 2.3 Asunaprevir关键中间体的合成设计30-34
• 2.3.1 1,7-二氯-4-甲氧基异喹啉(Ⅰ)的合成设计30-32
• 2.3.2 N-Boc-4-羟基-L-脯氨酸(Ⅱ)的合成设计32-33
• 2.3.3 N-Boc-(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯(Ⅳ)的合成33-34
• 2.3.4 环丙基磺酰胺(Ⅴ)的合成设计34
• 2.4 主要研究内容34-35
• 2.5 Asunaprevir合成研究的目的意义35-37
• 第三章 实验结果与讨论37-69
• 3.1 化合物[I],1,7-二氯-4-甲氧基异喹啉的合成37-52
• 3.1.1 方案一：专利路线路线37-42
• 3.1.1.1 对氯肉桂酰基叠氮化合物(1)的合成路线37-39
• 3.1.1.2 7-氯代异喹啉-1(2H)-酮(2)的合成路线39-40
• 3.1.1.3 7-氯-4-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(3)的合成路线40-41
• 3.1.1.4 1,7-二-4-甲氧基异喹啉(4)的合成路线41-42
• 3.1.2 方案二：以对氯肉桂酸为原料进行异喹啉酮的合成42-45
• 3.1.2.2 N-(4-氯苯乙烯基)氨基甲酸甲酯(6)的合成路线43-44
• 3.1.2.3 N-(4-氯苯乙烯基)氨基甲酸甲酯合环生成异喹啉酮的合成路线44-45
• 3.1.3 方案三：以α-溴代对氯苯乙酮为原料45-52
• 3.1.3.1 2-氨基4-氯苯乙酮盐酸盐(7)的合成路线45-47
• 3.1.3.2 N-Boc-2-氨基-4-氯苯乙酮(8)的合成路线47-49
• 3.1.3.3 N-Boc-2-氨基-4-氯苯乙酮合环生成异喹啉酮的合成路线49-50
• 3.1.3.4 α-(甲氧羰基氨基)4-氯乙酰苯(9)的合成路线50-51
• 3.1.3.5 7-氯-4-羟基异喹啉-1(2H)-酮(10)的合成路线51
• 3.1.3.6 7-氯-4-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(4)的合成路线51-52
• 3.2 化合物[Ⅱ],N-Boc-L-羟基脯氨酸的合成路线52
• 3.3 N-Boc-(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯(Ⅳ)合成路线52-57
• 3.3.1 (N-苄基亚胺)甘氨酸乙酯(12)的合成路线53
• 3.3.2 外消旋N-Boc-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯(13)的合成路线53-55
• 3.3.3 N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯的手性拆分55-57
• 3.4 环丙基磺酰胺(Ⅴ)的合成路线57-62
• 3.4.1 3-羟基丙磺酸钠(14)的合成路线60-61
• 3.4.2 3-氯丙烷磺酰氯(15)的合成路线61
• 3.4.3 环丙磺酰胺合成路线61-62
• 3.5 化合物[V],(1R,2S)-1-氨基-N-(环丙基磺酰胺)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺的TsOH盐的合成路线62-63
• 3.5.1 N-Boc-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸(19)的合成路线62
• 3.5.2 N-Boc-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺(20)的合成路线62-63
• 3.5.3 1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺的对甲苯磺酸盐(21)的合成路线63
• 3.6 中间体的对接得到终产品Asunaprevir的合成63-69
• 3.6.1 1-氨基N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺的对甲苯磺酸盐(21)的合成路线64-65
• 3.6.2 (2S,4R)-4-(7-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-2-((1R,2S)-1-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯(23)的合成路线65-66
• 3.6.3 (2S,4R)-4-(7-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-N-[(1R,2S)-1-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基]吡咯烷-2-甲酰胺的盐酸盐(24)的合成路线66-67
• 3.6.4 (1R,2S)-N-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酰-(4R)-4-[(7-氯-4-甲氧基-1-异喹啉基)氧基]-L-脯氨酰-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙基甲酰胺(25) 的合成路线67-69
• 第四章 总结69-71
• 第五章 实验部分71-85
• 5.1 实验药品与试剂71-73
• 5.2 实验仪器与设备73
• 5.3 无水溶剂及其他溶剂的制备73-74
• 5.4 实验步骤74-85
• 5.4.1 对氯肉桂酰基叠氮化合物(1)的合成74
• 5.4.2 7-氯代异喹啉-1(2H)-酮(2)的合成74
• 5.4.3 7-氯-4-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(3)的合成74-75
• 5.4.4 1,7-二氯代异喹啉-1(2H)-酮(4)的合成75
• 5.4.5 N-(4-氯苯乙烯基)氨基甲酸甲酯(6)的合成75-76
• 5.4.6 2-氨基4-氯苯乙酮盐酸盐(7)的合成76
• 5.4.7 N-Boc-2-氨基-4-氯苯乙酮(8)的合成76
• 5.4.8 α-(甲氧羰基氨基)-4-氯乙酰苯(9)的合成76-77
• 5.4.9 7-氯4-羟基异喹啉-1(2H)-酮(10)的合成77
• 5.4.10 7-氯-4-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(3)的合成77
• 5.4.11 N-BOC-L-羟基脯氨酸(11)的合成77-78
• 5.4.12 (N-苄基亚胺)甘氨酸乙酯(12)的合成78
• 5.4.13 外消旋N-Boc-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯(13)的合成78-79
• 5.4.14 3-羟基丙磺酸钠(14)的合成79
• 5.4.15 3-氯丙烷磺酰氯(15)的合成79
• 5.4.16 N-叔丁基-(3-氯)丙烷磺酰氯(16)的合成79-80
• 5.4.17 环丙烷磺酸丁基酰胺(17)的合成80
• 5.4.18 环丙磺酰胺(18)的合成80
• 5.4.19 N-Boc-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸(19)的合成80-81
• 5.4.20 N-Boc-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺(20)的合成路线81
• 5.4.21 1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺的对甲苯磺酸盐(21)的合成81
• 5.4.22 (2S,4R)-1-(叔-丁氧羰基羧基)-4-(7-氯-4-甲氧基异喹啉-1-氧基)吡咯烷-2-羧酸(22)的合成81-82
• 5.4.23 (2S,4R)-4-(7-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-2-((1R,2S)-1-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯(23)的合成82
• 5.4.24 (2S,4R)-4-(7-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-N-[(1R2S)-1-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基]吡咯烷-2-甲酰胺的盐酸盐(24)的合成82-83
• 5.4.25 (1R,2S)-N-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酰-(4R)-4-[(7-氯-4-甲氧基-1-异喹啉基)氧基]-L-脯氨酰-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙基甲酰胺的合成83-85
• 参考文献85-91
• 附录91-113
• 致谢113-115
• 作者及导师简介115-116
• 附件116-117

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前3条

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本文编号：390253