一种新型纳米药物的设计、合成、表征、及其生物评价

发布时间：2017-05-29 02:04

  本文关键词：一种新型纳米药物的设计、合成、表征、及其生物评价，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：近几年来,无论是在发展中国家或发达国家,肿瘤的发病率持续的快速上升,如果病人被确诊为患有肿瘤,病人将在精神和身体遭受双重的痛苦。紫杉醇是临床上用来治疗肺癌、乳腺癌和卵巢癌的一线药物。因其独特的药效机制,是天然来源的紫衫烷类化合物中抗癌活性最强的。目前国内市场上,关于紫杉醇的制剂只有紫杉醇注射液(泰素帝)和紫杉醇脂质体(力朴素)。紫杉醇注射液是将紫杉醇溶解在聚氧乙烯基蓖麻油和吐温80的混合液中,使用时用生理盐水或5%葡萄糖水溶液稀释后静脉注射。因为表面活性剂聚氧乙烯基蓖麻油和吐温80均具有很强的致敏作用,所以限制了过敏反应患者的使用。而紫杉醇脂质体相对于紫杉醇注射液的一个优点就是避免了使用表面活性剂,而且利用肿瘤组织的EPR效应使其具有一定的被动靶向性,价格约是紫杉醇注射液的5倍,但其稳定性和载药量还有待提高。虽然紫杉醇在抗癌方面取得了很多进展与成就,但紫杉醇本身还有很多问题存在：水溶性极差、易产生多重耐药性、不具靶向性及生物利用度差等。为了解决这些问题以获得更好的疗效,将水溶性差的药物与水溶性高分子载体相连,制成高分子前药,可显著增大脂溶性药物的水溶性,利用大分子的EPR效应,在肿瘤组织累积,使药物血浆半衰期延长,提高药物疗效,从而减小药物毒性。这样的紫杉醇纳米系统在体外细胞毒性研究中均表现出水溶性提高、较好的组织相容性和利用EPR效应取得的靶向给药性等令人满意的结果。尽管如此,上述系统也各有自己的不足之处,例如合成工艺复杂、成本较高不利于工业化生产,无法在水相中自组装形成纳米粒子,紫杉醇的载药量低,纳米粒径太小或太大,释药速率太慢等。目前只有极少数高分子载体进入了临床试验,其中包括聚乙二醇,聚谷氨酸,环糊精。因此,为解决目前临床上遇到的诸多问题,设计个更加智能的抗肿瘤药物传送系统用来治疗癌症具有重大意义。本课题在实验室前期聚谷酰谷氨酸载体的研究基础上,设计了以半胱氨酸为核心的连接基团,在聚谷氨酸的基础上合成了一种智能的高分子药物载体PGSC,建立了一个新的肿瘤药物控制释放平台。我们将紫杉醇(PTX)键接到该高分子药物载体上形成新型纳米药物PGSC-PTX。通过核磁共振仪,动态蒸发光散射仪,高效液相色谱仪,紫外分光光度计,扫描电镜等仪器和方法对纳米药物PGSC-PTX进行了物理化学性质的表征,表征数据显示了纳米药物PGSC-PT X载药量为36%(w/w),在水溶液中的溶解度为60 mg/mL,且能够在水溶液中自组装形成纳米颗粒,粒径分布窄,约16-25nm。体外的药物释放实验显示,纳米药物PGSC-PTX在酸性环境下加速释放原药紫杉醇,说明了该纳米药物在肿瘤微环境下具有潜在的药物释放的酸敏感性。由体外细胞毒性实验可知,PGSC-PTX纳米药物的细胞毒性与PGG-PTX基本相同,IC50值为PTX的11倍左右。溶血性实验说明了PGSC-PTX纳米药物可用于静脉注射的方式进行给药。最大耐受剂量实验显示,PGSC-PTX的最大耐受剂量约为250 mg/kg,显示了PGSC-PTX纳米药物极大的体内耐受性,为其作为临床开发奠定了基础。在体内肿瘤疗效实验中,小剂量的前药能够快速的杀灭肿瘤细胞,达到疗效。由此可见,PGSC-PTX纳米药物未来具有良好的临床应用前景。
【关键词】：纳米药物 高分子前药 半胱氨酸 酸敏感 紫杉醇
【学位授予单位】：华东师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914
【目录】：

• 内容摘要6-8
• ABSTRACT8-13
• 第一章 前言13-22
• 1.1 中国癌症中心2014年研究解析13-15
• 1.2 癌症治疗：我们还在路上15-16
• 1.3 高分子载药系统：触发缓释机制16-17
• 1.4 未来的挑战17-18
• 1.4.1 质量17
• 1.4.2 安全性17-18
• 1.4.3 有效性18
• 1.5 纳米药物PGSC-PTX的载药系统设计18-20
• 1.5.1 高分子前药设计19-20
• 1.5.2 连接基团与药物释放20
• 1.6 本章小结20-22
• 第二章 纳米药物PGSC-PTX的合成方法22-29
• 2.1 概述22
• 2.2 实验仪器和试剂22-23
• 2.2.1 实验仪器22-23
• 2.2.2 实验试剂23
• 2.3 合成路线设计23-25
• 2.4 实验步骤25-27
• 2.5 本章小结27-29
• 第三章 纳米药物PGSC-PTX的物理化学性质表征29-37
• 3.1 概述29
• 3.2 实验仪器及方法29
• 3.3 实验结果与讨论29-36
• 3.3.1 核磁共振~1H-NMR图谱29-31
• 3.3.2 载药量31-32
• 3.3.3 水溶性32
• 3.3.4 纳米粒径与粒径分布32-34
• 3.3.5 不同pH下药物释放34-36
• 3.4 本章小结36-37
• 第四章 纳米药物PGSC-PTX的生物学评价37-44
• 4.1 概述37
• 4.2 实验仪器、材料及方法37
• 4.2.1 实验仪器37
• 4.2.2 实验材料37
• 4.3 体外细胞毒性实验37-38
• 4.4 溶血性实验38-40
• 4.5 最大耐受剂量实验40
• 4.6 体内肿瘤疗效实验40-42
• 4.6.1 动物模型构建40
• 4.6.2 疗效试验40-42
• 4.7 实验结果与讨论42-43
• 4.7.1 体外细胞毒性实验42
• 4.7.2 溶血性实验42
• 4.7.3 最大耐受剂量实验42
• 4.7.4 体内肿瘤疗效实验42-43
• 4.8 本章小结43-44
• 第五章 纳米药物包裹Gd量子点的影像学应用探索44-48
• 5.1 概述44
• 5.2 Gd-CdSe量子点的合成44-45
• 5.2.1 CdSe的合成44-45
• 5.2.2 Gd doped CdSe-ZnSe的合成45
• 5.3 CdSe和Gd-CdSe量子点的表征45-46
• 5.4 PGG-PTX包裹Gd-CaSe量子点和细胞试验46-48
• 论文总结与展望48-51
• 参考文献51-57
• 附图57-59
• 致谢59-60
• 在学期间所取得的科研成果60

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本文编号：403899