复方盐酸二甲双胍缓释片的研究

发布时间：2017-06-04 01:00

  本文关键词：复方盐酸二甲双胍缓释片的研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：盐酸二甲双胍(Metformin Hydrochloride, MH)主要通过降低肝及外周组织对胰岛素的敏感度来降低血糖水平；马来酸罗格列酮(Rosiglitazone Maleate, Rg-M)是一种高选择性过氧化酶体增殖活化受体γ(PPARγ)激动剂,通过提高胰岛素的敏感性而控制血糖水平。二者作用机制互补,在临床上主要用于治疗Ⅱ型糖尿病。复方盐酸二甲双胍双层缓释片由马来酸罗格列酮速释层和盐酸二甲双胍缓释层组成,以保证快速起效,持续作用。 本文首先考察了MH和Rg-M的基本理化性质,建立了二者体外分析方法。本文建立的紫外分光光度法和高效液相色谱法可以有效用于片剂的溶出度,释放度和含量的测定,为合理评价复方盐酸二甲双胍双层缓释片提供了科学的分析方法。 将水易溶性的盐酸二甲双胍(500mg)和水难溶性的马来酸罗格列酮(2mg/以罗格列酮计)制成的复方缓释制剂目前尚未见国内外报道。Rg-M速释层以崩解时间为指标,在单因素考察的基础上,选出最优处方。MH缓释层通过研究不同的骨架材料,HPMC、Kollidon(?)SR和海藻酸钠单独或联合应用对MH体外释放的影响,并以累积释放度为指标,以国内公司出品的盐酸二甲双胍缓释片为标准,利用相似因子法进行体外释放度的相似性评价,进行了缓释层的处方筛选,在上述研究的基础上制备了不同骨架材料的缓释片。选用优化处方制备的两种复方缓释片,对它们进行质量因素考察,结果表明,两种缓释片受体外释放条件影响较小,释放均一性、工艺重现性良好。有关释药机理研究显示药物体外释放过程是以扩散机制为主。 初步稳定性考察结果表明,所制备的复方盐酸二甲双胍缓释片除在高湿条件下片重发生变化,在其它条件下溶出度、释放度、含量和外观均无变化。 本文采用双制剂双周期交叉实验,以超高效液相色谱-串联质谱联用法对复方盐酸二甲双胍缓释片进行了家犬体内药动学的研究,以评价自制的复方缓释片。与参比片相比,自制复方盐酸二甲双胍缓释片中MH和Rg-M的相对生物利用度分别为(130.18±69.50)%和(108.60±16.00)%,采用方差分析、双单侧t检验对自制复方盐酸二甲双胍缓释片和参比片进行了生物等效性评价。结果表明,受试制剂中缓释部分与参比制剂不具备生物等效性,而速释部分生物等效。
【关键词】：盐酸二甲双胍 马来酸罗格列酮 复方双层缓释片 释放度 生物利用度 生物等效性
【学位授予单位】：沈阳药科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2007
【分类号】：R96
【目录】：

• 中文摘要11-12
• 英文摘要12-14
• 前言14-19
• 第一章 复方盐酸二甲双胍缓释片处方前研究及体外分析方法的建立19-32
• 一 材料与仪器19
• 二 方法与结果19-30
• 1 复方盐酸二甲双胍缓释片的处方前研究19-22
• 1.1 紫外最大吸收波长的确定19-21
• 1.1.1 盐酸二甲双胍在各溶液中的紫外吸收19-20
• 1.1.2 马来酸罗格列酮在各溶液中的紫外吸收20-21
• 1.2 盐酸二甲双胍和马来酸罗格列酮在不同介质中溶解度的测定21-22
• 1.2.1 盐酸二甲双胍在不同介质中溶解度的测定21
• 1.2.2 马来酸罗格列酮在不同介质中溶解度的测定21-22
• 2 复方盐酸二甲双胍缓释片的体外分析方法的建立22-30
• 2.1 盐酸二甲双胍含量测定方法的建立22-24
• 2.2 马来酸罗格列酮含量测定方法的建立24-25
• 2.3 盐酸二甲双胍释放度测定方法的建立25-26
• 2.4 马来酸罗格列酮溶出度测定方法的建立26-27
• 2.5 盐酸二甲双胍和马来酸罗格列酮含量同时测定方法的建立27-30
• 三 讨论与小结30-32
• 1 实验讨论30-31
• 2 小结31-32
• 第二章 复方盐酸二甲双胍缓释片的制备32-59
• 一 材料与仪器32-33
• 二 方法与结果33-56
• 1 马来酸罗格列酮速释层的制备33-35
• 1.1 崩解时间测定方法33
• 1.2 分散均匀性检查方法33
• 1.3 速释层的溶出方法33
• 1.4 分散片的制备工艺33
• 1.5 处方的确定33-34
• 1.6 影响分散片崩解时间的因素考察34-35
• 1.7 含量均匀度35
• 2 盐酸二甲双胍缓释层的制备35-52
• 2.1 缓释层的释放度方法35-36
• 2.2 释放度数据分析方法36
• 2.3 不同骨架材料制备缓释片36-49
• 2.3.1 HPMC为主要骨架材料36-40
• 2.3.2 Kollidon~(?)SR对药物释放的影响40-45
• 2.3.3 海藻酸钠对药物释放的影响45-49
• 2.4 不同骨架材料优化处方释放度的比较49-50
• 2.5 不同转速对药物释放的影响50-51
• 2.6 不同制片压力对药物释放的影响51-52
• 3 速释层与缓释层之间的相互影响52-53
• 3.1 缓释层对速释层药物崩解时间及溶出度的影响52
• 3.2 速释层对缓释层药物释放度的影响52-53
• 4 复方盐酸二甲双胍缓释片的质量考察53-56
• 4.1 速释层质量考察53-54
• 4.2 缓释层质量考察54-56
• 三 讨论与小结56-59
• 1 讨论56-58
• 2 小结58-59
• 第三章 复方盐酸二甲双胍缓释片释药机理的探讨与初步稳定性考察59-67
• 一 方法与结果59-66
• 1 释药机理的研究59-61
• 1.1 释药机理的初步探讨59-61
• 1.2 复方盐酸二甲双胍缓释片释药机制的进一步分析61
• 2 稳定性的初步考察61-66
• 2.1 影响因素试验62-65
• 2.1.1 高温试验62-63
• 2.1.2 强光照射试验63
• 2.1.3 高湿试验63-65
• 2.2 加速试验65
• 2.3 长期试验65-66
• 三 讨论与小结66-67
• 第四章 复方盐酸二甲双胍缓释片的犬体内药动学研究67-90
• 一 材料与仪器67
• 二 方法与结果67-87
• 1 给药方案及血样采集67-68
• 2 盐酸二甲双胍和马来酸罗格列酮体内同时测定分析方法的建立68-77
• 2.1 质谱条件68
• 2.2 色谱条件68
• 2.3 血浆样品的预处理68-69
• 2.4 系统的适用性69
• 2.5 标准曲线的绘制69-73
• 2.6 回收率试验73-74
• 2.7 日内与日间精密度74-76
• 2.8 样品稳定性76-77
• 3 血药浓度测定结果77-80
• 3.1 MH和Rg-M血药浓度测定结果77-79
• 3.1.1 家犬口服参比制剂MH和Rg-M的血药浓度测定结果77-78
• 3.1.2 家犬口服受试制剂MH和Rg-M的血药浓度测定结果78-79
• 3.2 参比制剂与受试制剂中MH和Rg-M的血药浓度-时间曲线79-80
• 4 药动学参数的计算80-84
• 4.1 隔室模型拟合80-82
• 4.2 非隔室模型药动学参数82-84
• 5 相对生物利用度的计算84-85
• 6 生物等效性的评价85-87
• 6.1 方差分析85-86
• 6.2 双单侧t检验86-87
• 三 讨论与小结87-90
• 1 讨论87-89
• 2 小结89-90
• 全文结论90-91
• 参考文献91-95
• 发表文章目录95-96
• 致谢96

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前10条

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本文编号：419595