注射用载雌二醇m PEG-PLA缓释微球的制备及体内外释放研究

发布时间：2017-06-04 19:18

  本文关键词：注射用载雌二醇m PEG-PLA缓释微球的制备及体内外释放研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：本课题以聚乙二醇单甲醚-聚D,L-乳酸嵌段共聚物[mPEG-PLA]为载体材料,采用O/W乳化溶剂挥发法研究制备了注射用可生物降解载雌二醇mPEG-PLA缓释微球。用于肌肉或皮下注射给药,在体内随着共聚物的水解作用,包埋于微球中的药物经扩散作用释放出来,达到缓释长效的目的。该制剂给药方便,一次注射能够维持一个月以上的药效,可安全、有效地防治因雌激素匮乏导致的更年期综合征。研究内容主要包括注射用载雌二醇,nPEG-PLA缓释微球的制备、微球的体外释药机理研究以及体内药动学研究。 1注射用载雌二醇]mPEG-PLA缓释微球的制备研究 本研究考察了乳化剂对O/W乳状液的稳定作用,发现了适合于mPEG-PLAO/W乳状液的稳定性较好的乳化剂。 采用O/W乳化溶剂挥发法制备了雌二醇微球。选用中心组合设计及效应曲面法对多因素多指标制备工艺进行综合优化筛选,得到较佳制备工艺。建立了对多因素多指标实验设计及分析的综合优化筛选方法。结果表明所制得的微球表面光滑圆整,粒径分布均匀,平均粒径为34.02±15.44gm。,跨距为1.02,包封率大于80%。 建立了高效液相色谱法测定载雌二醇mPEG-PLA缓释微球的含量,雌二醇在5-100gg·mL-1浓度范围内,峰面积对浓度响应值呈现良好的线性关系。日内精密度RSD≤0.49%,日间精密度RSD-≤2.07%,回收率为98.85%。结果表明本方法操作简便、快速、准确,适用于mPEG-PLA嵌段共聚物微球中雌二醇的含量测定。 2载雌二醇mPEG-PLA缓释微球体外释放研究 本研究模拟生理环境,分别采用两种释放介质,摇床法对优化工艺制备的微球进行体外释放度评价测定。通过微球干燥失重实验、显微镜观察微球的降解过程及对mPEG-PLA Mw8982, Mw13602, Mw24766三种不同分子量制备的载雌二醇缓释微球进行体外释放度测定,探索微球的降解过程与控制药物释放过程的关系,并进行微球体外释放动力学研究。结果表明在pH7.4PBS加入增溶剂的释放介质中微球表现出较好的释药行为,mPEG-PLA (Mw13602)载雌二醇缓释微球第一天释放量6.56%,30天累积释放量85.81%,其释药行为符合一级动力学过程。 同时,对载雌二醇nPEG-PLA (Mw13602)缓释微球建立了体外加速释药方法以缩短评价周期,对长期试验和加速试验的释放度数据进行相关性拟合。结果表明介质的温度越高释放速率越快,释放速率与温度呈正相关性。对于mPEG-PLA (Mw13602)载雌二醇缓释微球,介质温度在55℃时,其加速释放过程与长期释放过程具有良好的相关性(R2=0.9971)。可通过加速实验的方法预测长期实验的微球释放度。 3载雌二醇mPEG-PLA缓释微球动物体内药动学研究 依据微球体外释放度,选择释放特性符合设计要求的微球,以beagle犬为实验动物,对载雌二醇mPEG-PLA缓释微球的体内过程进行了初步研究。beagle犬肌注微球给药后,采用放射免疫法测定血药浓度,统计矩法计算药动学参数,结果表明该缓释微球可有效控制药物在体内的释放,能够维持约2周较平稳的血药浓度,药动学参数：AUC, AUMC,MRT分别为285.042(pg·d/mL)；2197.96(pg·d2/mL)；7.711(d)。体内外释放相关性分析结果为：对应时见点的体外累积百分释放量与体内药动学参数AUC显著相关R2=0.9930)。可以通过体外累积百分释放量预测体内对应时间点的AUC值,推测体内药动学过程的相关情况。 结论：该项研究成果在国内首次构建了注射用载雌二醇mPEG-PLA缓释微球给药系统,拓展了注射用可生物降解缓释微球给药系统的种类,对mPEG-PLA缓释微球体内外的释放特性进行较系统的评价及量化分析,构建了加速与长期释放实验相关性数学模型及体内外释放相关性数学模型,建立了注射用mPEG-PLA缓释微球给药系统制备与评价技术平台,为难溶性药物安全、有效、稳定的给药找到了新途径,具有重要的研究价值及广泛的应用前景。
【关键词】：雌二醇 mPEG-PLA 缓释微球 体外释放 药动学
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2012
【分类号】：R94
【目录】：

• 中文摘要9-11
• ABSTRACT11-14
• 符号说明14-15
• 前言15-23
• 第一章 注射用载雌二醇mPEG-PLA缓释微球的制备工艺研究23-36
• 一、实验材料23
• 1 仪器23
• 2 药品与试剂23
• 二、方法与结果23-33
• 1 处方前工作23-27
• 1.1 乳化剂对O/W乳状液稳定性的影响23-24
• 1.2 载雌二醇mPEG-PLA缓释微球含量测定方法的建立24-27
• 2 载雌二醇mPEG-PLA缓释微球制备工艺研究27-33
• 2.1 微球的制备27
• 2.2 微球的载药量及包封率的测定27-28
• 2.3 形态观察、粒径大小和分布28
• 2.4 实验设计28-29
• 2.5 模型拟合29-30
• 2.6 优化与预测30-32
• 2.7 优化后制备载雌二醇mPEG-PLA微球的理化特性分析32-33
• 三、讨论33-35
• 四、小结35-36
• 第二章 注射用载雌二醇mPEG-PLA缓释微球体外释放研究36-48
• 一、实验材料36
• 1 仪器36
• 2 药品与试剂36
• 二、方法与结果36-46
• 1 体外降解36-38
• 1.1 失重百分率37-38
• 1.2 微球的体外降解形态38
• 2 体外释放测定38-46
• 2.1 微球体外释药方法的建立38-42
• 2.1.1 释放介质38-39
• 2.1.2 释放方法39
• 2.1.3 释放度测定方法考察39-42
• 2.2 不同载体材料制备微球的体外长期累积释放42-44
• 2.3 体外加速释放44-45
• 2.4 长期试验与加速试验的相关性45-46
• 三、讨论46-47
• 四、小结47-48
• 第三章 注射用载雌二醇mPEG-PLA缓释微球药动学研究48-54
• 一、实验材料48
• 1 仪器48
• 2 药品与试剂48
• 3 实验动物48
• 二、方法与结果48-53
• 1 放射免疫法测定beagle犬血浆中雌二醇浓度48-50
• 1.1 原理48-49
• 1.2 标准曲线的绘制49
• 1.3 血清制备49
• 1.4 操作步骤49
• 1.5 计算49-50
• 2 雌二醇缓释微球肌注给药的药物动力学实验50-52
• 2.1 雌二醇微球混悬型注射剂的配制50
• 2.2 给药方式50-51
• 2.3 样品血药浓度测定51-52
• 3 药动学参数的计算及体内外相关性52-53
• 3.1 计算药动学参数52
• 3.2 体内外释放相关性分析52-53
• 三、讨论53
• 四、小结53-54
• 总结与展望54-57
• 参考文献57-64
• 致谢64-65
• 攻读学位期间发表的学术论文65-66
• 学位论文评阅及答辩情况表66

【参考文献】

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本文编号：421910