基于BRS-3D的GPCR亚型选择性预测

发布时间：2017-06-05 02:09

  本文关键词：基于BRS-3D的GPCR亚型选择性预测，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：选择性是指药物对靶标具有特异性的亲和作用,通常认为选择性高的化合物具有更高的安全性和更少的副作用,在药物发现和开发早期就确定候选化合物的选择性可以减少临床阶段开发失败带来的经济损失。然而,药物选择性的实验测定需要花费巨大的时间和物力成本,而对于理论设计、尚未合成出来的分子,实验测定并不可行,因此,药物选择性的理论预测具有重要的意义。现有的选择性预测方法可以分为基于受体结构的预测,如分子对接或自由能计算,以及基于配体的预测,比如定量构效关系或药效基团,前者需要蛋白质的结构,而后者多数情况下需要分子的叠合,通常无法自动进行批量数据的计算或筛选。BRS-3D是我们实验室提出的一种表征分子三维结构的多维描述符,本论文的目的是验证该描述符应用于批量化合物选择性预测的可能性,研究对象为多巴胺受体(DR)亚型和五羟色胺受体(5-HTR)亚型,化合物的结构和活性数据来自Ch EMBL。对DR的5个亚型,构建的模型和得到的结果如下:1)利用支持向量机方法建立的5个DR亚型SVM活性拟合模型结果表明,基于BRS-3D的模型q2的平均值为0.512最高为0.588,测试集r2的平均值为0.549最高为0.572,对DR1、DR2、DR3和DR4这4种亚型的模型参数优于基于传统二维描述符建立的模型,同时,二维描述符和BRS-3D组合可以进一步提高模型的预测能力,所得模型的q2和r2最高达到0.610、0.636,表明BRS-3D所包含的结构信息和传统二维描述符所包含的信息是互补的;2)以相对亲和力为选择性表征值、5个DR亚型组成了10组选择性数据构建的SVM选择性拟合模型结果显示,基于BRS-3D的预测模型有6组的q2和8组的r2均大于二维描述符的模型,q2平均值为0.600最高为0.766,r2平均值为0.655最高为0.899,组合BRS-3D和2D描述符的模型的预测能力也有一定的提高,q2平均值为0.649最高为0.800,r2平均值为0.695最高为0.884。对5-HTR的14个亚型,构建的模型和得到的结果如下:1)分别构建了基于BRS-3D的12个受体亚型的SVM活性预测模型,其中9个亚型的q20.4,q2最高为5-HTR1D亚型的0.621,8个的r20.5,r2最高为5-HTR1D的0.747;2)14个亚型间共有分子数大于100个有17对,17组数据构建的亚型间选择性拟合模型结果表明,SVM和k NN两种方法构建选择性拟合建模效果相当,SVM拟合模型中5组的q2和r2都大于0.5,最好的模型是分子数最多的2A-2C亚型对,q2为0.744,r2为0.801;3)建立了1A-2A、1A-6和2A-6共计3个二分类模型,对测试集预测的正确率最高为99.346%;建立了以上3个亚型和MDDR非活性分子的多分类判别模型,对测试集(1A、2A、6、MDDR)的预测准确率分别为91.329%、84.188%、92.193%和93.646%;4)根据5-HTR2C的34个激动分子和38个拮抗分子,构建了激动和拮抗判别模型,ROC值为1,对测试集的13分子(5个激动剂和8个拮抗剂)中的12个可以正确预测。以上研究结果表明,BRS-3D可以有效建立GPCR配基的活性预测模型或者受体亚型间的选择性预测模型,表明BRS-3D具有分子结构的表征能力,且其信息承载能力相当于传统的二维描述符,结合BRS-3D和二维描述符可以提高模型的预测能力。和二维描述符相比,三维描述符可以更好地用于结构差异较大的化合物的特征描述,从而用于骨架迁越研究。
【关键词】：G蛋白偶联受体 选择性预测 定量构效关系 ChEMBL BRS-3D 分子描述符
【学位授予单位】：华中农业大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R91
【目录】：

• 摘要6-8
• ABSTRACT8-10
• 缩略语表10-11
• 1 研究背景11-19
• 1.1 药物选择性11-12
• 1.2 选择性预测的研究现状12-17
• 1.2.1 基于受体的选择性预测13
• 1.2.2 基于配体的选择性预测13-15
• 1.2.3 受体-配体结合的选择性预测15
• 1.2.4 目前选择性预测存在的问题15-17
• 1.3 三维生物相关谱17-18
• 1.4 研究内容和意义18-19
• 2 基于BRS-3D的多巴胺受体亚型选择性预测19-40
• 2.1 多巴胺受体19-20
• 2.2 数据和方法20-33
• 2.2.1 数据20-25
• 2.2.2 化学空间分布和聚类分析25-26
• 2.2.3 BRS-3D的计算26-27
• 2.2.4 其他描述符27-30
• 2.2.5 构建拟合模型的PP流程30-33
• 2.3 结果与讨论33-39
• 2.3.1 化学空间分布和聚类分析结果33-36
• 2.3.2 活性拟合模型结果36-37
• 2.3.3 选择性拟合模型结果37-39
• 2.4 小结39-40
• 3 基于BRS-3D的五羟色胺受体亚型选择性预测40-57
• 3.1 五羟色胺受体40-41
• 3.2 数据和方法41-50
• 3.2.1 数据41-46
• 3.2.2 BRS-3D的计算46-47
• 3.2.3 构建拟合模型的PP流程47
• 3.2.4 构建分类模型的PP流程47-50
• 3.3 结果与讨论50-56
• 3.3.1 活性拟合模型结果50-51
• 3.3.2 选择性拟合模型结果51-54
• 3.3.3 选择性分类模型结果54-55
• 3.3.4 激动-拮抗判别模型结果55-56
• 3.4 小结56-57
• 4 总结与展望57-58
• 参考文献58-63
• 发表论文63-64
• 致谢64

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前2条

1 郭彦伸;郭宗儒;;多靶点药物分子设计[J];药学学报;2009年03期

2 郭宗儒;;药物分子设计的策略:药理活性与成药性[J];药学学报;2010年05期

中国硕士学位论文全文数据库 前1条

1 任伟;生物相关性的表征及其在药物发现中的初步应用研究[D];山东理工大学;2009年

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本文编号：422670