HIV-1整合酶和二酮酸类抑制剂相互作用的研究

发布时间：2017-06-05 01:11

  本文关键词：HIV-1整合酶和二酮酸类抑制剂相互作用的研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：艾滋病从1981年被首次发现以来,现已经蔓延到全世界,成为危害人类健康的最严重的疾病之一。据联合国艾滋病规划联署最新的统计数据显示,全球大约有3530万人是艾滋病携带者,仅2012年就有160万人死于艾滋病。艾滋病是由人类免疫缺陷病毒感染引起的,通过攻击人体的T淋巴细胞造成人体免疫系统的损害,丧失对病原体的抵抗能力。由于在体内没有类似物,HIV-1整合酶(Integrase,IN)已经成为当前抗艾滋病药物研究的理想靶点之一。二酮酸类抑制因其较好的体内外活性和较小的体内毒性,已成为最具研究前景的一类抑制剂。已经上市的三种以IN为靶点的药物,雷特格韦(Raltigravir,RAL)、埃替格韦(Elvitegravir,EVG)、多替拉韦(Dolutegravir,DTG),都属于这一类型。近年来,有关IN耐药性和毒性的报告越来越多,开发研制具有新的作用机制的抑制剂已经迫在眉睫。本文通过一系列计算机模拟的方法研究IN和二酮酸类抑制剂的相互作用,主要分为以下两个部分:(1)二酮酸类抑制剂的构效关系研究选取88个Merck实验室发表的二酮类IN抑制剂作为数据集,利用比较分子场分析(Comparative Molecular Field Analysis,Co MFA)和比较相似因子分析(Comparative Molecular Similarity Induces Analysis,Co MSIA)方法构建定量构效关系模型。得到的模型表现了较好的统计显著性和预测能力。其中Co MFA模型训练集的交叉相关系数q2为0.664,非交叉相关系数r2为0.984,测试集的非交叉相关系数r2pred为0.780。Co MSIA模型训练集的交叉相关系数q2为0.642,非交叉相关系数r2为0.976,测试集的非交叉相关系数r2pred为0.741。等势图分析不同化学基团对IN抑制活性的影响,发现在氟苯环上正电取代基团的增加,在哌嗪环附近疏水性取代基的增加,都将有利于IN抑制活性的增加。定量构效关系的建立,为二酮酸类抑制剂结构的修饰和优化提供了重要的理论指导。(2)二酮酸类抑制剂与整合酶的相互作用研究通过多构象对接和分子模拟相结合的方法,研究二酮酸类抑制剂与IN之间的相互作用关系。结合自由能的计算和分解分别使用MM-PBSA(Molecular Mechanics Poisson-Boltzmann Surface Area)和MM-GBSA(Molecular Mechanics Generalized Born Surface Area)方法。通过对结合自由能的分析,发现范德华作用力是影响亲和力强弱的关键性因素。L68、I73、V75、N155、K159和I162通过形成氢键、盐桥和疏水作用,在二酮酸类抑制剂和IN的结合过程中起着关键性的作用。进一步地分析抑制活性最好的化合物54各个基团与残基的结合作用,所得结果与Co MFA和Co MSIA模型的结果相辅相成。
【关键词】：HIV-1整合酶 二酮酸类抑制剂 定量构效关系 分子对接 分子动力学模拟
【学位授予单位】：北京工业大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R969.2
【目录】：

• 摘要4-6
• Abstract6-10
• 第1章 绪论10-18
• 1.1 HIV-1 整合酶的研究意义10-14
• 1.1.1 艾滋病的流行现状10-12
• 1.1.2 整合酶的结构与功能12-14
• 1.2 HIV-1 整合酶抑制剂的研究进展14-16
• 1.3 本论文的主要工作16-18
• 第2章 研究方法18-24
• 2.1 定量构效关系18-20
• 2.1.1 基本原理18-19
• 2.1.2 基本步骤19-20
• 2.2 分子对接20-21
• 2.2.1 搜索算法20-21
• 2.2.2 打分函数21
• 2.3 动力学模拟21-24
• 2.3.1 基本原理21-23
• 2.3.2 基本步骤23-24
• 第3章 二酮酸类整合酶抑制剂的定量构效关系研究24-40
• 3.1 研究背景及意义24
• 3.2 材料和方法24-33
• 3.2.1 数据集的准备24-31
• 3.2.2 分子构建和叠合31-32
• 3.2.3 模型的建立和验证32-33
• 3.3 结果与讨论33-39
• 3.3.1 模型的统计结果及预测能力33-37
• 3.3.2 CoMFA模型的等势图分析37-38
• 3.3.3 CoMSIA模型的等势图分析38-39
• 3.4 本章小结39-40
• 第4章 HIV-1 整合酶和二酮酸类抑制剂的结合模式以及作用机理的动力学研究40-50
• 4.1 研究背景及意义40
• 4.2 材料和方法40-42
• 4.2.1 体系准备40-41
• 4.2.2 动力学模拟41
• 4.2.3 多分子构象对接41
• 4.2.4 结合自由能计算41-42
• 4.3 结果与讨论42-48
• 4.3.1 体系的稳定性和结构的柔性42-44
• 4.3.2 自由能的分析44
• 4.3.3 关键残基的识别44-45
• 4.3.4 结合模式的分析45-48
• 4.4 本章小结48-50
• 结论50-52
• 参考文献52-58
• 攻读硕士学位期间所发表的学术论文58-60
• 致谢60

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