双环醇脂质体的制备及体内药代动力学的研究

发布时间：2017-06-06 07:59

  本文关键词：双环醇脂质体的制备及体内药代动力学的研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：双环醇是中草药五味子的活性成分五味子素C的结构类似物,能够改善慢性肝炎患者的肝功能。双环醇由中国医学科学院药物研究所张纯贞教授进行化学合成、刘耕陶院士进行药效药理学研究而得,双环醇是我国第一个拥有国际自主知识产权的、人工合成的、治疗慢性乙型或丙型肝炎的一类化学新药[1],对慢性乙型肝炎(CHB)与慢性丙型肝炎(CHB)均有确切疗效。其抗肝炎机制为降低丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门东酸氨基转移酶(AST)水平,清除自由基,维持肝细胞膜稳定性,动物试验显示具有肝细胞保护作用。另外,在物理化学性质上,双环醇较大的一个缺点就是溶解度较差,导致生物利用度降低。脂质体作为药物载体具有很多优点,可以增加难溶性药物溶解性、降低药物毒副作用、靶向释药等优点。为了解决双环醇溶解度问题、控制双环醇的靶向部位,本课题以脂质体为药物载体,制备双环醇脂质体。以大豆磷脂和胆固醇为主要膜材,以双环醇为模型药物,经过制备工艺筛选,以薄膜分散法制备双环醇脂质体。以下为课题的主要研究内容:1.本课题采用高效液相法(HPLC)测定双环醇脂质体中双环醇的含量,采用透析法分离脂质体和游离药物,根据包封率计算公式,计算脂质体的包封率。经过一系列试验,对此方法进行方法学考察。可知,采用高效液相法测定双环醇的含量,方法较可靠。2.本课题采用薄膜分散法制备双环醇脂质体,用单因素考察法考察大豆磷脂和胆固醇之比、药物与磷脂之比、有机相/水相之比、水浴温度以及超声时间等因素对包封率的影响进行评价分析。经过试验,选择影响较大的药脂比、磷脂和胆固醇比、水浴温度3个因素,每个因素选择5个水平,以包封率、载药量以及平均粒径为评价指标,采用星点设计-效应面法对双环醇脂质体的处方工艺进行优化,得到双环醇脂质体的优化处方。优化后处方是:大豆磷脂和胆固醇的质量比为10.65:1、大豆磷脂与药物比为40.27:1、水浴温度为47.91℃。平均粒径为101.50 nm。脂质体的平均包封率为33.79%,平均载药量为0.53%,处方的组成合理、制备工艺稳定。3.本文进行了双环醇脂质体的药剂学性质、体外质量评价和初步稳定性研究。双环醇脂质体粒子均匀呈类球形,平均粒径为101.50 nm,Zeta电位为-22.10 mv,体外释放曲线试验,原料药24h累积释放率达67.95%,释放曲线符合Peppas-sahlin方程,双环醇脂质体24h,累积释放率达91.20%,释放曲线符合Weibull方程。增大了药物的生物利用度。本文考察了双环醇脂质体的稳定性,将脂质体置于冰箱中4℃下放置15天,观察形态并测其包封率,较稳定。4.以SD大鼠为研究对象,对受试制剂双环醇脂质体和参比制剂双环醇溶液剂、市售双环醇片剂在大鼠体内的药代动力学进行了研究。采用超高效液相-质谱联用技术测定大鼠血浆中双环醇的含量,采用DAS2.0药动学软件对结果进行分析处理。实验结果表明,灌胃给药SD大鼠相同剂量的受试制剂和参比制剂后,受试制剂和参比制剂的体内动力学过程均符合二室模型,受试制剂与参比制剂相比T1/2延长了1~2h;MRT延长了1h左右。AUC由原料药的343.18μg/L*h增加到了脂质体的1379.36μg/L*h;原料药CL值1.792 L/h/Kg,脂质体CL值1.115L/h/Kg,清除速率有所减小。脂质体制剂增加了双环醇的生物利用度,具有一定的缓释作用。
【关键词】：双环醇 脂质体 星点设计 药代动力学
【学位授予单位】：河南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R943;R96
【目录】：

• 摘要4-6
• ABSTRACT6-10
• 绪论10-16
• 1 选题背景与立题依据10-12
• 1.1 选题背景10
• 1.2 立题依据10-12
• 2 脂质体概述12-16
• 2.1 脂质体结构13-14
• 2.2 脂质体种类14
• 2.3 脂质体的制备方法14-16
• 第一章 双环醇脂质体体外分析方法的建立16-26
• 1 仪器与材料16
• 1.1 仪器16
• 1.2 材料16
• 2 方法与结果16-23
• 2.1 双环醇脂质体体外分析方法的建立16-22
• 2.2 含量测定方法的验证22
• 2.3 包封率的测定22-23
• 3 本章讨论与小结23-26
• 第二章 双环醇脂质体的处方设计与制备工艺研究26-36
• 1 仪器与材料26
• 1.1 仪器26
• 1.2 试剂26
• 2 方法与结果26-34
• 2.1 双环醇脂质体制备方法的筛选26-28
• 2.2 单因素考察双环醇脂质体制备工艺与处方组成28-31
• 2.3 星点设计-效应面优化法优化处方31-34
• 2.4 优化处方与工艺验证34
• 3 本章讨论与小结34-36
• 第三章 双环醇脂质体制剂学性质研究36-46
• 1 仪器与材料36
• 1.1 仪器36
• 1.2 材料36
• 2 方法与结果36-44
• 2.1 脂质体的粒径分布与Zeta电位的测定36-37
• 2.2 脂质体显微形态观察37-39
• 2.3 脂质体体外释药研究39-44
• 3 本章讨论与小结44-46
• 第四章 双环醇脂质体体内药动学研究46-55
• 1 仪器与材料46
• 1.1 仪器46
• 1.2 试剂46
• 1.3 实验动物46
• 2 方法与结果46-54
• 2.1 建立血浆中双环醇LC/MS的测定方法46-51
• 2.2 体内药动学试验设计与结果51-54
• 3 本章讨论与小结54-55
• 全文总结与展望55-57
• 参考文献57-62
• 致谢62-63

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