注射用盐酸兰地洛尔血药浓度测定方法的建立及其人体药代动力学研究

发布时间：2017-06-06 04:02

  本文关键词：注射用盐酸兰地洛尔血药浓度测定方法的建立及其人体药代动力学研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：目的:建立人血浆中兰地洛尔浓度的LC-MS/MS测定方法,研究注射用盐酸兰地洛尔的人体药代动力学及药效学。考察兰地洛尔在人体内的分布和消除的过程,确定其药代动力学特点;观察兰地洛尔对健康人心率的影响,并进行PK/PD相关性分析,为药品注册和临床合理用药提供依据。方法:采用开放、随机、单周期试验设计。共入选40名受试者,30名受试者根据体重及性别用DAS软件随机分为三组(A、B、C组),每组10人,男女各半,每名受试者先静脉推注1min,然后静脉滴注10min。三个组的静推剂量分别为0.03mg/kg/min、0.06mg/kg/min和0.12mg/kg/min,静滴剂量分别为0.01mg/kg/min、0.02mg/kg/min和0.04mg/kg/min。另10名受试者入组稳态给药组(D组),按B组给药剂量先静脉推注1min,然后静脉滴注40min。于给药前及给药后在设定的时间点分别从肘静脉取血,置肝素抗凝和加入稳定剂(溴吡斯的明,40mg)的试管中,血样立即放入冰水混合物中,4℃条件下离心,分离血浆样品,-70℃保存备用。试验过程中于设定的时间点测量并记录受试者的脉搏值,即心率。血浆样品300mL(含溴吡斯的明40mg)加入内标比索洛尔溶液,甲醇沉淀蛋白,上清液加入1m L水混匀,上样于已活化的固相萃取小柱,2ml水洗去杂质后,含0.1%甲酸的甲醇溶液1ml洗脱样品,取洗脱液5μL进行LC-MS/MS分析。分析柱为MG S-5 C18柱(4.6mm×50mm,5μm),流动相为10mmol·m L-1甲酸铵(含0.1%甲酸)水溶液-甲醇(35:65,v/v),流速为0.3m L·min-1,柱温25℃。离子源为电喷雾离子化(ESI)源,检测方式为正离子多反应监测(SRM)。用于定量分析的离子反应分别为m/z510.1→m/z142.8,m/z510.1→m/z156.8(兰地洛尔),m/z326.1→m/z116.0(内标,比索洛尔),扫描时间为200ms。在上述条件下对测定方法进行确证,方法学考察内容包括专属性、线性范围、定量限、精密度、准确度、提取回收率、基质效应和样品稳定性试验。受试者血浆样品测定时每个分析批建立一条标准曲线,同时测定质控样品,根据质控样品测定的结果决定数据的取舍。将受试者的经时血药浓度分别录入Win Nonlin 6.2(Phoenix)程序,采用非房室模型(NCA)计算药代动力学参数。三个剂量组的Tmax用Kruskal-Wallis H非参数秩和检验,Cmax、AUC与剂量进行相关性分析,t1/2、MRT和CL用方差分析,各剂量组男女性受试者Tmax用Wilcoxon非参数秩和检验,Cmax、AUC0-t、AUC0-∞和t1/2采用独立样本t检验进行统计学分析。采用Origin Pro 8软件分析兰地洛尔的PK参数Ct与PD指标(心率)较基线变化的相关性。结果:本试验条件下兰地洛尔及内标的保留时间分别约为2.28min和2.39min,空白血浆中内源性物质不干扰兰地洛尔和内标的测定。兰地洛尔的线性范围为0.4-500.0ng·m L-1,最低定量浓度为0.4ng·m L-1,典型的标准曲线方程为:Y=0.00467274+0.0319764X(R2=0.9984)。低、中、高三个浓度的提取回收率分别为103.5%、91.4%、90.1%,内标的提取回收率为98.0%。低、中、高三个浓度的基质效应分别为0.7%、-1.4%、-7.0%,内标的基质效应为2.2%。日间RSD小于12.69%,日内RSD小于9.43%。A、B、C三个剂量组静脉输注兰地洛尔后的主要药动学参数:Tmax分别为(6.3±3.6)、(7.7±3.8)和(9.6±3.1)min;Cmax分别为(183.1±45.1)、(292.1±75.4)和(581.3±152.5)ng·m L-1;AUC0-t分别为(2340.4±471.9)、(3936.8±779.0)和(7823.5±1545.9)ng·m L-1·min;D组受试者给药后,约20min达稳态,Tmax、Cmax和AUC0-t分别为(8.8±9.4)min、(362.4±61.2)ng·m L-1和(11974.9±2447.6)ng·m L-1·min,稳态血药浓度约为250 ng·m L-1。A、B、C三个剂量组的Tmax用Kruskal-Wallis H非参数秩和检验,结果显示三个剂量组间差异无统计学意义(P0.05);t1/2分别为(6.3±1.1)、(6.2±1.2)和(6.7±1.3)min,MRT分别为(4.6±1.2)、(4.6±0.9)和(5.2±1.0)min,CL分别为(56.9±11.2)、(68.0±15.2)和(67.7±11.5)m L·min-1·kg-1,经方差分析三个剂量组的t1/2、MRT和Cl差别均没有统计学意义(P0.05),表明盐酸兰地洛尔在体内呈一级消除动力学;对Cmax、AUC与剂量进行相关性分析,Cmax、AUC0-t和AUC0-∞与给药剂量呈显著正相关(P0.001),回归方程分别Y=10340.4X+38.47(r=0.866)、Y=141863.9X+397.02(r=0.919)和Y=143513.7X+398.72(r=0.919);男性受试者的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞与给药剂量回归方程分别Y=11659.3X+39.74(r=0.885)(P0.001)、Y=160951.4X+352.53(r=0.941)和Y=163120.6X+348.53(r=0.942)(P0.001);女性受试者的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞与给药剂量回归方程分别Y=9021.8X+37.22(r=0.907)(P0.001)、Y=122776.6X+441.50(r=0.963)(P0.001)和Y=123906.8X+448.92(r=0.964)(P0.001)。用SPSS13.0对A、B、C三组受试者的药代动力学参数按性别分别进行统计学处理,Tmax用Wilcoxon非参数秩和检验,结果显示三个剂量组差异无统计学意义(P0.05);各剂量组男女性受试者的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞和t1/2采用独立样本t检验进行统计学处理,结果表明:男女性受试者各参数间差异均无统计学意义(P0.05)。兰地洛尔A、B、C三组给药后,随着受试者体内药物浓度的增加,心率逐渐降低,具有良好的量-效关系。心率与PK参数Ct呈显著负相关,回归方程为Y=-0.012X-5.057(r=-0.314)(P0.001)。结论:本试验建立了高效液相色谱-质谱联用测定人血浆中兰地洛尔的方法,该方法专属性强、灵敏度高、重现性好,适用于兰地洛尔的药代动力学研究和临床血药浓度监测。健康受试者给药后兰地洛尔的Cmax和AUC与给药剂量呈显著正相关,兰地洛尔在人体内呈一级动力学消除,具有线性药代动力学的特征;兰地洛尔在男女受试者体内的药动学过程没有性别差异;稳态给药组给药后约20min达稳态,稳态血药浓度约为250 ng·m L-1。兰地洛尔A、B、C三组给药后受试者的心率随体内药物浓度的增加而降低,心率与PK参数Ct呈显著负相关,具有良好的量-效关系。
【关键词】：兰地洛尔 药代动力学 血药浓度 高效液相色谱-串联质谱 PK/PD
【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R969.1
【目录】：

• 中文摘要4-7
• 英文摘要7-11
• 引言11-12
• 第一部分 人血浆中兰地洛尔血药浓度LC-MS/MS测定方法的建立12-29
• 前言12
• 材料与方法12-16
• 结果16-18
• 附图18-23
• 附表23-25
• 讨论25-26
• 小结26
• 参考文献26-29
• 第二部分 注射用盐酸兰地洛尔在中国健康成年人体内药代动力学29-51
• 前言29
• 材料与方法29-33
• 结果33-36
• 附图36-41
• 附表41-48
• 讨论48-49
• 小结49
• 参考文献49-51
• 结论51-52
• 综述 盐酸兰地洛尔的药理作用及临床应用52-61
• 参考文献58-61
• 致谢61-62
• 个人简历62

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本文编号：425299