辅酶Q10口服自微乳化给药系统的研究

发布时间：2017-06-05 22:10

  本文关键词：辅酶Q10口服自微乳化给药系统的研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：辅酶Q10 (coenzymeQ10),又称为泛醌,是一种脂溶性的类维生素物质,广泛存在于动植物体内。大量临床研究已经证实,辅酶Q10具有提高人体免疫力、增强抗氧化能力和廷缓衰老等功能,医学上广泛用于心血管系统疾病的辅助治疗,同时也作为营养保健品及食品添加剂被广泛使用。但由于其具有较大的相对分子质量,且极性很弱,在水中几乎不溶,因此口服吸收过程缓慢且吸收很少,生物利用度很低。目前,辅酶Q10在临床上已有的制剂类型主要为软胶囊、片剂以及水溶性注射液。但是口服的软胶囊和片剂由于溶解性较差而导致吸收效率很低；而水溶性注射液主要是靠表面活性剂增溶,在被体液大量稀释的情况下存在着药物析出的风险,且表面活性剂也有一定的毒性,所以需要开发新型制剂来克服上述弊端。微乳给药系统是粒径小于100nm的液体分散体系,属于热力学稳定体系。近年来,随着研究的深入,在微乳的研究基础上发展建立了自微乳化给药系统(self-microemulsifying drug delivery system, SMEDDS)。此给药系统由油相、乳化剂、助乳化剂组成,在温和的搅拌或胃肠道的蠕动下即能自发形成粒径为10-100nm、透明澄清的O/W型分散体系。自微乳化给药系统适合作为亲脂性、低溶解度、难吸收药物的载体,它可以提高药物的溶解度,改善药物的口服吸收,从而增加口服生物利用度。1994年Novartis公司的环孢素A自微乳化软胶囊(Sandimum Neoral(?))的成功上市极大地推动了自微乳化产品的研发。本研究旨在开发辅酶Q10口服自微乳化给药系统。通过绘制三元相图,确定了以中链脂肪酸甘油酯为油相、聚氧乙烯蓖麻油(RH-40)为表面活性剂、PEG 400为助表面活性剂的空白处方。初步考察载药量对稳定性及处方乳化能力的影响后,确定载药优选处方。该给药系统乳化后粒径为46.1nm,PI值为0.0303,粒径较小且分散均匀。另测得辅酶Q10微乳液的Zeta电位为-0.03mV,几乎不带电。乳化条件筛选的结果显示,微乳基质的稀释倍数、乳化温度及不同分散介质对乳化后的粒径几乎没有影响。为使得乳化效果具有一致性,应选择数字化的、可控的乳化方法。故本实验以O.1mol/L盐酸为乳化介质,采用中国药典2010版溶出度测定法第三法(小杯法)进行乳化,转速为25rpm。溶出度测定结果显示,自微乳化胶囊在实验条件下可以迅速释放。20分钟时,在0.1mol/L盐酸和pH6.8 PBS中的累积释放量分别为78.00%和87.11%。影响因素试验结果显示,在4℃和60℃条件下放置10天后,辅酶Q10自微乳化制剂均能自乳化成粒径为50nm左右的微乳液。低温对药物含量几乎没有影响而高温会导致药物含量下降30%左右,故此处方的辅酶Q10自微乳化制剂不宜在高温下进行储存和运输。此外,辅酶Q10自微乳化制剂在常温避光条件下放置后,乳化能力和药物含量均没有明显变化。且乳化后于室温避光条件下放置8h,粒径和药物含量均无明显变化,说明在使用过程中,给药系统在胃肠道中具有较高的稳定性。采用Madin-Darby canine kidney (MDCK)细胞作为胃肠道上皮单层细胞模型,以MTT法测定自微乳化给药系统的细胞毒性,并考察细胞经时摄取情况。结果显示,该给药系统所用的材料具有良好的安全性。经时摄取结果显示,在0.5小时至24小时内,随时间的延长,绿色荧光逐渐增强,且荧光强度明显强于同浓度的油相、表面活性剂以及助表面活性剂的三相混合物。定量摄取的结果也表明,相比于三相混合物而言,自微乳液的摄取量提高了4倍左右。选用SD雄性大鼠作为模型动物,采用双周期交叉法进行试验。结果显示,辅酶Q10自微乳化制剂的生物利用度是市售软胶囊的1.42倍,且峰浓度提高了67.47%,说明改变剂型后对药物的体内吸收过程有所改善。此外,辅酶Q10自微乳化制剂峰浓度的波动明显小于市售软胶囊,有利于提高用药的安全性。
【关键词】：辅酶Q10 自微乳化 三元相图 稳定性 药物动力学
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R943
【目录】：

• 致谢4-5
• 中文摘要5-8
• Abstract8-13
• 引言13-16
• 第一章 辅酶Q10口服自微乳化给药系统的制备及理化性质的研究16-31
• 1.1 材料与仪器16-17
• 1.1.1 材料16-17
• 1.1.2 仪器17
• 1.2 实验方法17-20
• 1.2.1 辅酶Q10的含量测定方法17
• 1.2.2 辅酶Q10在油相中溶解度的测定17-18
• 1.2.3 三元相图的绘制18
• 1.2.4 载药优选处方的确定18
• 1.2.5 微乳液粒径及Zeta电位的测定18
• 1.2.6 乳化条件的筛选18-19
• 1.2.6.1 不同乳化条件对乳化后粒径的影响18-19
• 1.2.6.2 不同乳化方式对乳化后粒径的影响19
• 1.2.7 辅酶Q10自微乳化制剂溶出度的测定19-20
• 1.2.7.1 溶出介质的筛选19-20
• 1.2.7.2 溶出度的考察20
• 1.3 结果与讨论20-29
• 1.3.1 辅酶Q10在油相中的溶解度20-21
• 1.3.2 三元相图21-23
• 1.3.3 载药优选处方的确定23-24
• 1.3.4 微乳液的粒径及Zeta电位24-26
• 1.3.5 乳化条件26-28
• 1.3.6 溶出度28-29
• 1.4 小结29-31
• 第二章 辅酶Q10口服自微乳化给药系统稳定性研究31-36
• 2.1 材料与仪器31
• 2.1.1 材料31
• 2.1.2 仪器31
• 2.2 实验方法31-32
• 2.2.1 影响因素试验31-32
• 2.2.2 载药自微乳化给药系统常温避光放置稳定性的考察32
• 2.2.3 载药自微乳化给药系统乳化后常温避光放置稳定性的考察32
• 2.3 结果与讨论32-34
• 2.3.1 影响因素试验结果32-34
• 2.3.2 载药自微乳化给药系统常温避光放置的稳定性34
• 2.4 小结34-36
• 第三章 辅酶Q10口服自微乳化给药系统细胞学评价36-43
• 3.1 材料与仪器36-37
• 3.1.1 材料36
• 3.1.2 仪器36-37
• 3.2 实验方法37-39
• 3.2.1 硬脂胺-异硫氰基荧光素(ODA-FITC)的合成37
• 3.2.2 荧光标记微乳液的制备37
• 3.2.3 MDCK细胞的培养37
• 3.2.4 辅酶Q10口服自微乳化给药系统细胞毒性的评价37-38
• 3.2.5 辅酶Q10口服自微乳化给药系统细胞经时摄取能力的考察38-39
• 3.3 结果与讨论39-42
• 3.3.1 辅酶Q10口服自微乳化给药系统的细胞毒性39-40
• 3.3.2 辅酶Q10口服自微乳化给药系统的经时摄取能力40-42
• 3.4 小结42-43
• 第四章 辅酶Q10口服自微乳化给药系统药物动力学研究43-51
• 4.1 材料与仪器43
• 4.1.1 材料43
• 4.1.2 仪器43
• 4.2 实验方法43-45
• 4.2.1 辅酶Q10体内分析方法的建立43-44
• 4.2.2 血浆样品标准曲线的绘制44
• 4.2.3 方法专属性44
• 4.2.4 方法精密度44
• 4.2.5 方法准确度44-45
• 4.2.6 动物给药方案的确定45
• 4.2.7 相对生物利用度的测定45
• 4.3 结果与讨论45-50
• 4.3.1 辅酶Q10血浆样品的标准曲线45-46
• 4.3.2 方法专属性46-47
• 4.3.3 方法精密度及准确度47-48
• 4.3.4 药物动力学参数分析48-50
• 4.4 小结50-51
• 结论51-52
• 参考文献52-55
• 综述55-70
• 参考文献67-70
• 作者简历70

【参考文献】

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本文编号：424727