与CPPs偶联的新型EM-1类似物的设计及阿片活性研究

发布时间：2017-06-06 19:04

  本文关键词：与CPPs偶联的新型EM-1类似物的设计及阿片活性研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：目前临床上比较常用的镇痛类药物包括吗啡,但是吗啡是一种生物碱,在起到镇痛作用的同时具有很强烈的副作用,如便秘、呼吸抑制、上瘾等。1997年人们从牛脑中提取出两种对μ-阿片受体具有亲和力和选择性的内吗啡肽,包括内吗啡肽-1(EM-1)和内吗啡肽-2(EM-2),具有强效的镇痛作用,而且副作用很小,是一种非常具有发展前景的临床镇痛药物。但是由于内吗啡肽是由四个氨基酸构成的多肽,具有多肽固有的缺点,即在外周注射时酶解稳定性较差,不能透过血脑屏障,所以本课题对EM-1为母体进行化学修饰分别在C-末端分别连接二聚和五聚精氨酸,旨在获得具有血脑屏障通透能力的高生物稳定性的新型EM-1类似物。然后检测类似物对小鼠的镇痛作用,以及对小鼠胃肠道,大鼠呼吸道和心血管方面的影响。实验结果表明:类似物对μ-阿片受体展现出较好的亲和性,酶解稳定性得到显著提高。在GPI/MVD实验中发现类似物对离体组织具有较高的激动活性和反应效率,并且类似物1和3的激动性和效率比类似物2和4更好一些;类似物与母本EM-1相比,具有更加良好的稳定性,且EM-1类似物2和4的稳定性比类似物1和3更强,说明Sar替换第2位Pro2达到增强类似物稳定性的效果比D-Ala替换第二位Pro2的效果更好。侧脑室和皮下注射的EM-1类似物都具有明显的镇痛效果,并且在相同浓度下,EM-1类似物1和3比类似物2和4的镇痛效果更好,这个结果与阿片受体亲和性、离体组织激动活性的结果相吻合。说明D-Ala替换Pro2在增强类似物阿片受体亲和力、离体组织激动活性以及镇痛活性方面起到更好的作用。并且该镇痛作用能够被阿片受体拮抗剂所拮抗,说明类似物是通过中枢神经系统起到强效的镇痛作用。在小鼠结肠排珠实验和小鼠远端结肠离体实验中均发现相同浓度下类似物对小鼠胃肠道的抑制作用与EM-1相比得到显著降低;在大鼠离体支气管实验中,相同浓度的类似物1和3对电刺激引起收缩抑制作用比母本EM-1的抑制程度弱,说明类似物1和3对呼吸道支气管的副作用较低;类似物1和3降低大鼠心率和血压的效果比母本EM-1更低,说明类似物1和3在大鼠心血管的副作用降低。本课题证实了该组合化学修饰对于提高EM-1酶解稳定性以及向中枢系统的转运能力,具有重要的临床镇痛价值。并且这些类似物的不良阿片副作用跟母体EM-1相比均明显减弱,这有利于研发安全无毒副作用的新型镇痛多肽药物,具有重要的临床应用价值。
【关键词】：内吗啡肽 类似物 镇痛 胃肠道 呼吸道 心血管
【学位授予单位】：哈尔滨工业大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R91
【目录】：

• 摘要4-6
• Abstract6-10
• 第1章 绪论10-24
• 1.1 课题的研究背景和目的意义10
• 1.2 内吗啡肽及相关信息10-18
• 1.2.1 吗啡和内吗啡肽10-12
• 1.2.2 内吗啡肽在哺乳动物中的分布12-13
• 1.2.3 内源性阿片受体13-14
• 1.2.4 血脑屏障14-15
• 1.2.5 细胞穿透肽15-16
• 1.2.6 内吗啡肽的酶降解16-18
• 1.3 内吗啡肽的阿片生理活性18-23
• 1.3.1 内吗啡肽的镇痛作用18-19
• 1.3.2 内吗啡肽对小鼠胃肠道系统的影响19-20
• 1.3.3 内吗啡肽对大鼠呼吸系统的影响20-21
• 1.3.4 内吗啡肽对大鼠心血管系统的影响21-23
• 1.4 本课题的主要内容23-24
• 第2章 实验材料和方法24-31
• 2.1 实验材料和器材24-25
• 2.1.1 实验材料24
• 2.1.2 实验试剂24-25
• 2.1.3 实验仪器25
• 2.2 实验方法与步骤25-31
• 2.2.1 阿片受体亲和性检测25-26
• 2.2.2 豚鼠回肠纵行肌实验（GPI）和小鼠输精管实验（MVD）26-27
• 2.2.3 离体酶解稳定性实验27-28
• 2.2.4 小鼠镇痛实验28-29
• 2.2.5 小鼠胃肠道实验29
• 2.2.6 大鼠呼吸道离体实验29-30
• 2.2.7 大鼠心血管实验30-31
• 第3章 EM-1 类似物的亲和性、激动活性、稳定性以及镇痛活性结果分析31-45
• 3.1 引言31-32
• 3.2 实验结果分析32-42
• 3.2.1 EM-1 类似物的设计与定制32-33
• 3.2.2 EM-1 类似物的阿片受体亲和性以及GPI/MVD激动活性33-34
• 3.2.3 EM-1 类似物的离体脑质膜/血清半衰期T1/234-35
• 3.2.4 EM-1 类似物对小鼠的镇痛作用35-42
• 3.3 本章讨论42-44
• 3.4 本章小结44-45
• 第4章 EM-1 类似物对小鼠胃肠道和大鼠呼吸道、心血管方面的影响45-54
• 4.1 引言45-46
• 4.2 实验结果分析46-52
• 4.2.1 EM-1 类似物对小鼠胃肠道的影响46-48
• 4.2.2 EM-1 类似物对大鼠呼吸道的影响48-51
• 4.2.3 EM-1 类似物对大鼠心血管的影响51-52
• 4.3 本章讨论52-53
• 4.4 本章小结53-54
• 结论54-55
• 展望55-56
• 参考文献56-63
• 附录63-70
• 攻读学位期间发表的学术论文70-72
• 致谢72

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前1条

1 李正红 ,单立冬,蒋星红,郭试瑜,俞光第,久光正,印其章;内吗啡肽-1的镇痛作用(英文)[J];Acta Pharmacologica Sinica;2001年11期

  本文关键词：与CPPs偶联的新型EM-1类似物的设计及阿片活性研究，，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：427224