肾移植患者霉酚酸酯群体药动学研究及其临床应用

发布时间：2017-06-07 10:58

  本文关键词：肾移植患者霉酚酸酯群体药动学研究及其临床应用，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：目的:霉酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF)的临床治疗效果与其活性代谢产物霉酚酸(mycophenolic acids,MPA)体内暴露药量(area under concentration time curve,AUC)密切相关。MPA AUC可以很好地预测排异风险,过低的MPAAUC可以增加经活检证实的急性排异发生率,而过高的MPA AUC会增加感染的风险产生不良反应。肾移植患者按固定剂量给药时,个体间存在较大的差异,因此对肾移植患者进行MPA的治疗药物监测及进行个体化给药非常必要。群体药动学法则具有取样点少,定量考察生理病理等各种因素,且能够得出个体间和残差变异等优势,常用于个体化给药方案的设计。对口服MMF的肾移植患者进行了MPA的群体药代动力学相关研究,建立群体药动学模型,并应用于临床患者,以期为临床个体化给药提供技术支持,保障患者用药安全有效。方法:1)采用HPLC-荧光法,建立测定肾移植患者血浆中霉酚酸浓度的方法,流动相为乙腈-32mmol/L甘氨酸缓冲液(PH=9.2)(17∶83);柱温30℃;流速1.0m L/min;荧光检测激发波长342nm,发射波长425nm。2)将口服MMF的肾移植患者作为研究对象,测定其MPA血药浓度,收集受试者病理生理的相关信息因素,运用非线性混合效应法(nonlinear mixed effect model method,NONMEM),判断选择适合本研究且相关性较好的模型,对收集的患者数据进行分析,不能够显示很好的正态分布的则选择其对数并进行分析,选择一房室模型,再对霉酚酸群体药动学有重要影响的因素进行向前纳入法和向后剔除法进行进一步筛选,验证性别、体重、年龄、身高、肝功能、肾功能等生理及病理相关因素可能对药动学参数产生的影响,采用贝叶斯反馈法(bayesian)对拟合的数据结果与NONMEM计算的结果进行比较,考察模型稳定性。3)将得到的群体药动学模型应用于临床患者的个体化用药方案设计。结果:1)霉酚酸的直线回归方程为:Y=9347.870X-127.645(r=0.999),提取回收率(94.63±2.18)%。准确度100.69%~110.57%。2)本研究收集102例肾移植患者的261例次MPA血药浓度结果及相关临床资料,得到准确度、精密度、稳定性较为满意的最终数据模型。3)收集肾移植患者13例(男10女3例),其中3例次浓度低于1.0 ml,可能与MMF剂量难以准确调节有关。成功达到预测血药浓度10例,平均测定血药浓度是1.41mg/L,与预测血药浓度误差范围在6.1%。最终模型方程为:CL=55.9*EXP(ETA(1))V=10600**(POD/15)**1.25*(TBIL/12)**0.230*EXP(ETA(2))结论:本试验建立的高效液相色谱荧光法简便易行,且合并用药环孢素(cyclosporine,Cs A)、他克莫司(tacrolimus,FK506)等免疫制剂对色谱图峰型无干扰,可以较为准确的测定肾移植术后患者血浆中的霉酚酸浓度,适用于针对性的对霉酚酸进行药动学研究和常规的血药浓度监测。NONMEM法建立了最终群体药动学模型,对各种因素进行筛选,最终得出术后时间(postoperative time,POD)和总胆红素(total bilirubin,TBIL)为肾移植术后患者重要的药动学参数,可以作为指征参数对临床药物治疗方法进行个体化给药的指导。本实验得到的一房室模型,模型稳定性好,预测良好,在小范围的肾移植患者血药浓度预测可以得到较为准确的结果,可以用于临床进行个体化给药。
【关键词】：霉酚酸酯 霉酚酸 肾移植 血药浓度监测 群体药动学 非线性混合模型 个体化给药
【学位授予单位】：安徽中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R969.1
【目录】：

• 中文摘要6-8
• Abstract8-11
• 中英文缩略词表11-13
• 前言13-17
• 第一章 血药浓度测定方法的建立17-23
• 1 材料17-18
• 1.1 仪器17
• 1.2 试药与试剂17-18
• 2 方法与结果18-21
• 2.1 色谱条件18
• 2.2 对照品溶液的配制18
• 2.3 血浆样品的处理18
• 2.4 方法学验证18-20
• 2.4.1 专属性18-19
• 2.4.2 标准曲线及线性范围19
• 2.4.3 方法的精密度和准确度19-20
• 2.4.4 提取回收率20
• 2.4.5 稳定性考察20
• 2.5 待测血浆样品的测定20-21
• 3 结果21-22
• 4 讨论22
• 5 结论22-23
• 第二章 肾移植患者霉酚酸群体药动学研究及其临床应用23-55
• 1 资料与方法24-26
• 1.1 研究对象24
• 1.2 治疗方案24-25
• 1.3 血样采集及血药浓度测定25
• 1.4 数据的收集及管理25
• 1.5 试验试剂和仪器25-26
• 1.6 软件26
• 1.7 临床应用26
• 2 群体药动学模型的建立26-40
• 2.1 数据缺失值处理和异常值处理26-27
• 2.2 数据建模方法27-31
• 2.3 药动学基础结构模型31-33
• 2.4 全量模型33-37
• 2.5 最终模型37-38
• 2.6 模型验证38-40
• 2.7 临床应用40
• 3 图表附录40-45
• 4 讨论45-47
• 5 结论47-48
• 6 控制文件附录48-55
• 参考文献55-62
• 综述 临床常用免疫抑制剂及其群体药动学简介62-81
• 参考文献75-81
• 个人简介81-82
• 攻读硕士学位期间发表的学术论文目录82-83
• 致谢83

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本文编号：428775