那格列奈对利伐沙班在大鼠体内药动学及药效学的影响

发布时间：2017-06-08 00:04

  本文关键词：那格列奈对利伐沙班在大鼠体内药动学及药效学的影响，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：第一部分LC-MS/MS测定大鼠血浆中利伐沙班浓度及那格列奈对利伐沙班药动学的影响目的:创建LC-MS/MS法测定血浆利伐沙班浓度,研究大鼠血浆中利伐沙班浓度及那格列奈对利伐沙班药动学的影响,为临床两药联合应用提供理论基础。方法:色谱、质谱条件:色谱柱:Diamonsil C18柱(150 mm×4.6 mm,5μm);选用API 4000+型三重四级杆串联质谱仪的多重反应监测(MRM)扫描方式进行监测;在正离子模式下的电喷雾离子源;选择监测离子反应分别为m/z 436.2→145.2(利伐沙班)和m/z 370.1→278.0(艾瑞昔布);流动相:10 mmo L/L的醋酸铵(p H=3.14)-乙腈(50:50,V/V);流速:0.8 ml/min;柱温:30℃;样本进样量:20μl;内标:艾瑞昔布。将36只健康雄性SD大鼠随机分为实验组和对照组,每组18只,实验组每天灌胃那格列奈混悬液(12 mg/kg)3次,对照组每天灌胃等体积的空白混悬液3次,连续3天。第4天早晨在实验组和对照组分别灌胃那格列奈和空白混悬液30 min后,每只大鼠灌胃利伐沙班混悬液(2.6mg/kg),并于灌胃利伐沙班前(0 h)和灌胃利伐沙班后10、20、30、45min、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24 h眼内眦取血,血浆样品处理后用LC-MS/MS法测定,选用DAS 2.1.1药动学软件拟合药动学参数,并用SPSS 17.0统计学软件对两组大鼠的药动学参数进行统计学分析。结果:实验组与对照组主要药动学参数:AUC0-t分别为(2572.67±1017.61)μg·h/L和(1692.75±654.72)μg·h/L;AUC0-∞分别为(2713.29±1101.60)μg·h/L和(1760.25±649.11)μg·h/L;t1/2分别为(4.00±1.48)h和(3.46±1.10)h;Tmax分别为(0.86±0.15)h和(0.69±0.20)h;CL分别为(1.11±0.43)L/(h·kg)和(1.68±0.60)L/(h·kg);V分别为(5.80±1.63)L和(7.95±2.74)L;Cmax分别为(537.83±141.35)μg/L和(438.19±122.02)μg/L;结果表明:实验组的t1/2与对照组相比无显著差异(P0.05),AUC0-t、AUC0-∞、Cmax、Tmax明显增加,有显著性差异(P0.05),CL、V、明显减小,有显著性差异(P0.05)。结论:本实验所建立的LC-MS/MS法测定大鼠血浆中利伐沙班浓度,方法简便易行、灵敏度高、重现性好,适用于大鼠血浆中利伐沙班浓度的测定及体内药代动力学研究;那格列奈与利伐沙班联合用药后,那格列奈可显著增加大鼠体内利伐沙班的吸收程度,并使利伐沙班的消除速度减慢。第二部分那格列奈对利伐沙班在大鼠体内药效学的影响目的:考察那格列奈对利伐沙班在大鼠体内药效学的影响方法:将18只SD大鼠随机分为3组,每组6只,分别为利伐沙班组、那格列奈组、利伐沙班+那格列奈组(合并用药组)。利伐沙班组于每天灌胃利伐沙班混悬液(2.6 mg/kg)1次和与那格列奈组等体积的空白混悬液3次;那格列奈组于每天灌胃那格列奈混悬液(12 mg/kg)3次和与利伐沙班组灌胃等体积的空白混悬液1次;合并用药组于每天同时给予同等剂量那格列奈混悬液3次和利伐沙班混悬液1次;利伐沙班组、那格列奈组及合并用药组均连续给药5天。每只大鼠第一次给药前取空白血,之后分别在每天给药后45 min大鼠眼内眦取血1.5~2ml于3ml真空抗凝管中,3000 r/min离心5 min,使用贝克曼·库尔特全自动凝血分析仪,分别测定利伐沙班组、那格列奈组和合并用药组的重要药效学参数凝血酶原时间(Prothrombin time,PT)和活化部分凝血酶时间(Activated partial thromboplastin time,APTT),国际标准化比值(International normalizedration,INR),所有数据进行方差分析。结果:三组主要药效学参数:那格列奈组药效学参数PT、APTT及INR值均无统计学差异(P0.05);利伐沙班组和合并用药组药效学参数统计APTT值无显著差异(P0.05),但两组药物的PT、INR值均比治疗前显著增加(P0.05);利伐沙班组与合并用药组两组间同时期测得的药效学参数PT、APTT、INR值均无统计学差异(P0.05)。结论:利伐沙班与那格列奈联合应用后,利伐沙班在大鼠体内的药效学参数无显著变化,表明大鼠体内那格列奈对利伐沙班的药效学尚无影响。
【关键词】：利伐沙班 那格列奈 药动学 大鼠 血浆 LC-MS/MS 利伐沙班 那格列奈 药效学 大鼠
【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R965
【目录】：

• 中文摘要4-7
• 英文摘要7-11
• 引言11-13
• 第一部分 LC-MS/MS法测定大鼠血浆中利伐沙班浓度及那格列奈对利伐沙班药动学影响前言13-46
• 前言13-14
• 材料与方法14-19
• 结果19-22
• 附图22-33
• 附表33-43
• 讨论43-44
• 小结44
• 参考文献44-46
• 第二部分 那格列奈对利伐沙班在大鼠体内药效学的影响前言46-59
• 前言46
• 材料与方法46-48
• 结果48-51
• 附图51-53
• 附表53-56
• 讨论56
• 小结56-57
• 结论57-58
• 参考文献58-59
• 综述抗血栓药物现状59-67
• 参考文献65-67
• 致谢67-68
• 个人简历68

【引证文献】

中国重要会议论文全文数据库 前1条

1 刘玉法;;抗血栓药物概况[A];2008年度山东省药学会药物化学与抗生素专业委员会年会会议论文及大会报告摘要[C];2008年

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本文编号：430692