白藜芦醇类似物的设计、合成及抗AD活性研究

发布时间：2017-06-10 01:02

  本文关键词：白藜芦醇类似物的设计、合成及抗AD活性研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)是一种不可治愈的、进行性的、致命的中枢神经系统进行性退化疾病。随着对AD发病研究的不断深入,神经炎症在AD病理生理学变化中的作用越来越受关注。白藜芦醇(Resveratrol)是一种非黄酮类多酚化合物,又称为芪三酚,化学名为3,5,4,-三羟基二苯乙烯,广泛存在于葡萄(红葡萄酒)、虎杖等其它植物。大量研究表明白藜芦醇具有多种生物学效应,近年国内外学者发现白藜芦醇具有一定的抗神经炎症活性。以白藜芦醇为先导化合物,通过结构修饰以得到活性更好的类似物,是当前研究的热点之一。本研究以白藜芦醇结构为母核,用计算机辅助药物设计(CADD)的方法,以p38αMAPK为靶标蛋白通过建立药效团和分子对接,设计并合成了一类白藜芦醇类似物,共32个目标化合物。这些化合物均未见文献报道,结构均已通过LC-MS,1H-NMR和13C-NMR确认。采用MTT的方法测试活性化合物的是否存在细胞毒性。同时用ELISA的方法在BV-2细胞上测试了这些化合物对炎症因子NO、IL-1β和TNF-α的抑制活性。用Western blot实验测试其对靶标蛋白p38αMAPK的抑制能力。并通过体外血脑屏障实验评价了它们透过血脑屏障的能力。最终用分子动力学模拟的方法阐述活性小分子47和67与靶蛋白p38αMAPK的作用机制。结果显示,所设计的化合物通过p38 MAPK通路,作用于p38αMAPK蛋白,对炎症因子NO、IL-1β和TNF-α具有较好的抑制活性以及透过BBB的能力。其中,化合物39,47,66和67等取得了预期的抗AD效果,可作为抗AD的先导化合物进行深入研究。
【关键词】：白藜芦醇类似物 计算机辅助药物分子设计 合成 神经炎症 p38αMAPK 抗AD
【学位授予单位】：广东药学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R91;R914.5
【目录】：

• 摘要8-9
• Abstract9-11
• 缩略词表11-12
• 第一章 前言12-26
• 1.1 阿尔茨海默病概述及研究现状12-13
• 1.2 白藜芦醇及其抗神经炎症活性研究进展13-14
• 1.3 计算机辅助药物分子设计及分子动力学模拟14-18
• 1.3.1 药效团（Pharmacophores）15-16
• 1.3.2 分子对接（Molecular Docking）16-17
• 1.3.3 分子动力学模拟（Molecular Dynamics Simulation，MD Simulation）17-18
• 1.4 神经炎症p38 MAPK通路18-19
• 1.5 本课题研究的意义19-20
• 参考文献20-26
• 第二章 具有抗神经炎症活性的白藜芦醇类似物的设计26-36
• 2.1 神经炎症抑制剂的定性药效团模型（DS-HipHop）的构建及白藜芦醇类似物的设计26-32
• 2.1.1 数据集的建立26-27
• 2.1.2 小分子化合物构象的获得27
• 2.1.3 药效团模型的建立27-28
• 2.1.4 药效团模型的结果和评估28-30
• 2.1.5 根据HipHop药效团01模型设计新的Res类似物30-32
• 2.1.6 讨论32
• 2.2 分子对接32-33
• 2.3 本章小结33-35
• 参考文献35-36
• 第三章 白藜芦醇类似物合成路线的设计与合成36-50
• 3.1 试剂和仪器36
• 3.2 1-(2-嘧啶基)哌嗪类白藜芦醇类似物的合成36-48
• 3.2.1 1-(2-嘧啶基)哌嗪类白藜芦醇类似物的合成路线36-38
• 3.2.2 合成方法38-48
• 3.3 本章小结48-49
• 参考文献49-50
• 第四章 白藜芦醇类似物的抗AD活性研究50-70
• 4.1 对BV-2 细胞的细胞毒性实验50-52
• 4.1.1 实验原理50
• 4.1.2 材料与方法50-52
• 4.1.3 实验结果52
• 4.1.4 讨论52
• 4.2 抑制神经炎症因子实验52-59
• 4.2.1 Griess法检测目标化合物抑制NO实验52-54
• 4.2.1.1 实验原理52-53
• 4.2.1.2 材料与方法53
• 4.2.1.3 实验结果53-54
• 4.2.1.4 讨论54
• 4.2.2 ELISA法检测目标化合物抑制TNF-α 实验54-56
• 4.2.2.1 实验原理54-55
• 4.2.2.2 材料与方法55
• 4.2.2.3 实验结果55-56
• 4.2.2.4 讨论56
• 4.2.3 ELISA法检测目标化合物抑制IL-1β 实验56-59
• 4.2.3.1 实验原理57
• 4.2.3.2 材料与方法57-58
• 4.2.3.3 实验结果58
• 4.2.3.4 讨论58-59
• 4.3 抑制神经炎症通路中p38α MAPK蛋白实验59-63
• 4.3.1 Western blot检测目标化合物对p38α 蛋白抑制水平实验59-63
• 4.3.1.1 原理59
• 4.3.1.2 材料与方法59-63
• 4.3.1.3 实验结果63
• 4.3.1.4 讨论63
• 4.4 体外透过血脑屏障实验63-66
• 4.4.1 PAMPA法检测目标化合物的透血脑屏障实验64-66
• 4.4.1.1 原理64
• 4.4.1.2 材料与方法64-65
• 4.4.1.3 实验结果65-66
• 4.4.1.4 讨论66
• 4.5 本章小结66-67
• 参考文献67-70
• 第五章 目标化合物与靶标蛋白p38α 的作用机制研究70-77
• 5.1 材料与方法70
• 5.2 目标化合物47和 67与靶标蛋白p38α 的分子对接结果70-71
• 5.3 目标化合物47和 67与靶标蛋白p38α 的动力学分析71-74
• 5.4 本章小结74-76
• 参考文献76-77
• 全文总结及展望77-78
• 附录78-110
• 攻读硕士期间的科研成果110-111
• 致谢111

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前3条

1 唐明增,洪志哲,李向阳,杨子峰,王艳芳,王新华,朱宇同;白藜芦醇对小鼠免疫系统调节作用的研究[J];现代中西医结合杂志;2005年18期

2 廖媛;官志忠;;阿尔茨海默病发病机制中炎性反应的研究进展[J];中国老年学杂志;2011年02期

3 龚其海;杨丹莉;石京山;金凤;;白藜芦醇减轻慢性神经炎症所致的大鼠空间学习记忆减退[J];中国新药杂志;2011年18期

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1 李明刚;白藜芦醇抗AD样神经炎症研究[D];遵义医学院;2014年

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本文编号：437022