复方肝康片制备工艺及药效学研究

发布时间：2020-03-25 23:09

【摘要】：目的:复方肝康片为原解放军第一医院自制制剂,在临床使用已有30多年。根据中医理论,肝病的致病原因主要为感染外邪,肝主疏泄、主藏血功能的异常引起的。复方肝康片中主要以黄芩、当归、黄芪、丹参及柴胡等中药提取物组成,具有疏肝解郁,理气止痛,清热解毒,利水渗湿,活血化瘀、凉血安神等功效,针对慢性肝炎、迁延性肝炎以及早期肝硬化有较好的治疗效果。该药临床疗效肯定,为了更好地确保药物的质量,研究了复方肝康片的质量标准,拟定了该药的质量标准草案,同时采用正交试验研究了该药的提取制备工艺,同时也初步研究了复方肝康片的药效,为复方肝康片的规模化生产、临床应用以及后续研究奠定了基础。方法:(1)采用正交试验,将黄芩苷、阿魏酸含量以及出膏率做为评价指标,优选最佳提取工艺。(2)通过薄层色谱法鉴别了复方肝康片处方中的主要中药材黄芩、当归、黄芪、丹参和柴胡,并且按照2015版《中国药典》片剂项下限定,检查了复方肝康片的重量差异、崩解时限等;使用HPLC(高效液相色谱)法分别测定了药品中的黄芩苷、阿魏酸以及黄芪甲苷的含量,对这三种物质的含量进行控制,并测定了3批复方肝康片的这三种主要成分的含量。(3)药效学研究,将70只SPF级SD大鼠分为空白组、溶剂组、模型组、复方肝康片低、中、高剂量组以及联苯双酯阳性对照组,实验第1天和第6天除空白组和溶剂组外的其他组均ip(腹腔注射)给予CCl_4花生油溶液诱导大鼠化学性急性肝损伤模型,溶剂组则ip给予溶剂花生油,除空白组、溶剂组以及模型组外的其他组ig(灌胃)给药7天,在实验最后一次给药12 h后从颈动脉取血,测定血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平;制作肝脏病理切片,HE染色,在光学显微镜下察看肝组织病理学变化;测定肝组织中总超氧化物歧化酶(T-SOD)水平和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的活性及脂质过氧化产物(MDA)的含量。结果:(1)最优提取工艺及制法为:按照处方量称取方中8味中药材,加10倍量的水煎煮2次,每次1 h,过滤,将滤液合并起来,浓缩至相对密度1.30-1.35(60-70℃)的浸膏,烘干,研碎过筛。细粉用90%乙醇制颗粒,在50℃以下烘至干燥状态。加入适量硬脂酸镁和滑石粉,充分混合,压成1000片,包上薄膜衣,即可得。(2)质量标准研究结果为:黄芩、当归、黄芪、丹参以及柴胡的薄层色谱鉴别图像清晰,对应关系明确,重复性以及专属性良好,操作简便易行。含量测定中图谱显示的黄芩苷出峰时刻为11.8 min,阿魏酸出峰时刻为10.1 min,黄芪甲苷出峰时刻为4.5 min,分别在30.00μg·mL~(-1)~300.00μg·mL~(-1)、0.64μg·mL~(-1)~32.00μg·mL~(-1)以及32.88μg·mL~(-1)~328.80μg·mL~(-1)浓度范围内与峰面积呈现良好的线性关系。(3)药效学实验表明:在造模期间,模型组大鼠血清中ALT和AST含量极显著升高(P0.01),提示肝损伤模型造模成功,与空白组比较,模型组大鼠的肝组织SOD活性呈极显著下降趋势(P0.01),MDA含量极显著升高(P0.01),GSH-Px活性显著下降(P0.05),说明模型组大鼠肝组织的抗氧化能力显著降低;与模型组相比,不同剂量给药组以及阳性对照组的SOD和GSH-Px水平均有显著升高(P0.01或P0.05),低剂量给药组的MDA含量有下降的趋向,但差异无统计学意义(P0.05),肉眼观察肝脏,可见CCl_4模型组大鼠肝脏肿大,外观呈黄褐色,肝脏表面有出血现象,复方肝康片低、中、高剂量组和阳性对照组大鼠的肝脏均有轻微肿大,但相比模型组肿大程度都有所减小,空白组和溶剂组大鼠肝脏则未见肿大现象,其外观呈红褐色,质地柔软并且弹性较好。结论:本研究将黄芩、当归、黄芪、丹参、柴胡的TLC(薄层色谱)鉴别收入到质量标准草案中。应用HPLC(高效液相色谱)法分别测定了药品中的黄芩苷、阿魏酸以及黄芪甲苷的含量,对这三个物质的含量进行控制。同时对片剂的重量差异、崩解时限和微生物限度进行了检查,将这些内容列入质量标准草案。该质量标准草案可以作为复方肝康片的质量控制标准,符合国家对医院制剂的相关规定。并且对复方肝康片进行了药效学研究,实验结果显示复方肝康片具有良好的保肝作用。
【图文】：

黄芩的薄层鉴别1,2-批号20160703供试品；3,4黄芩苷对照品；5,6黄芩对照药材；7,8阴性对照

其余两批样品中黄芩的薄层鉴别1/2-批号20160704/20160705供试品；3,4黄芩苷对照品；5黄芩对照药材；6阴性对照
【学位授予单位】：兰州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R283.6

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本文编号：2600574