白藜芦醇抑制基质金属蛋白酶9和2活化缓解三叉神经痛机制研究

发布时间：2020-03-28 00:45

【摘要】：研究目的:三叉神经痛是一种常见的神经病理性疼痛,因其复杂的致病机制,已成为临床上亟待解决的一项严峻挑战。基质金属蛋白酶(MMPs)又称明胶酶,它是一种具有重要生理功能的蛋白水解酶,主要生理功能包括降解细胞外基质、剪切活化细胞因子等,其中对于MMP-9和2的功能研究最为广泛。近年来,有众多文献报道MMP-9/2在炎性慢性疼痛尤其是神经病理性疼痛的发生发展中也有不可忽视的作用。白藜芦醇又名芪三酚,是一类具有抗氧化以及抗炎性能的多酚类化合物,被广泛应用于抗衰老以及心血管保护等领域,有研究显示,白藜芦醇对神经病理性疼痛也有一定的缓解作用,但具体机制尚未完全明确。本实验主要研究白藜芦醇对三叉神经痛的镇痛作用是否与MMP-9和MMP-2有关。实验方法:(1)建立小鼠眶下神经慢性缩窄性损伤(CCI-ION)模型。(2)使用明胶酶谱法分别评估CCI术后不同时间点MMP-9和2的活性变化情况以及在灌胃给予不同剂量白藜芦醇和使用TLR-4抑制剂对MMP-9和2的活性的影响。(3)通过Von Frey触觉测量套件检测造模后使用MMP-9和2选择性抑制剂对小鼠机械学痛阈的改变,进而评估MMP-9和2在CCI术后疼痛形成过程中的重要作用;通过Von Frey触觉测量套件检测疼痛形成早期、疼痛形成后灌胃给予不同剂量白藜芦醇对小鼠机械学痛阈的改变,评估其镇痛效果;通过Von Frey触觉测量套件检测疼痛形成早期给予TLR-4抑制剂对小鼠机械学痛阈的改变,进而评估TLR-4信号通路在CCI术后疼痛形成过程中的重要作用。(4)应用免疫印迹法(western blot)检测白藜芦醇对于CCI造模后IL-1β和TNF-α表达变化以及PKCγ和NR1磷酸化的影响;检测TLR-4抑制剂和白藜芦醇对CCI术后MMP-9/2以及P-P65表达水平的影响;检测在CCI术前灌胃给予不同剂量白藜芦醇以及AMPK抑制剂Compound C对CCI术后SOCS3表达水平的影响;。结果:(1)明胶酶谱结果显示CCI术后造模同侧三叉神经节处MMP-9和2活性增加且呈现出不同的时程变化趋势;CCI术前单次给予白藜芦醇能剂量依赖性抑制MMP-9和2的活性;CCI术前提前给予TLR-4抑制剂能显著抑制MMP-9和2的活性。(2)行为学结果显示MMP-9和2的选择性抑制剂能有效缓解CCI引起的小鼠痛阈异常降低;在CCI术前单次、CCI术后连续5天以及疼痛形成后连续5天灌胃给予白藜芦醇均能缓解CCI诱导的大鼠疼痛超敏;使用TLR-4抑制剂能有效缓解CCI引起的痛觉超敏。(3)Western blot结果显示在CCI术前单次给予白藜芦醇能够抑制CCI诱导的小鼠造模同侧三叉神经节处IL-1β和TNF-α表达上调;在CCI术后连续5天给予白藜芦醇能显著抑制CCI诱导的小鼠三叉神经脊束核处IL-1β和TNF-α表达上调以及PKCγ和NR1的磷酸化;TLR-4抑制剂和白藜芦醇均能降低CCI诱导的MMP-9/2以及P-P65蛋白表达上调;在CCI术前单次给予白藜芦醇能剂量依赖性诱导SOCS3蛋白表达水平升高,而使用Compound C能取消白藜芦醇对SOCS3的上调作用。结论:早期给予白藜芦醇能通过诱导SOCS3表达上升,负反馈调节TLR-4信号通路抑制MMP-9和2的活性,减轻神经炎症进而缓解神经病理性疼痛。
【学位授予单位】：南京医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R285.5

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