基于液质联用及代谢组学技术的平卧菊三七改善Ⅱ型糖尿病的药效物质及作用机制研究

发布时间：2020-04-08 06:31

【摘要】：Ⅱ型糖尿病是一种慢性的代谢性疾病,通常具有慢性高血糖和胰岛素分泌不足等临床症状。不受控制的糖尿病会导致一些长期的健康并发症,包括心脏病、中风、失明和肾衰竭等。根据国际糖尿病联合会的最新数据,全球20-79岁糖尿病患者已达4.25亿人,其中Ⅱ型糖尿病占90-95%,可见Ⅱ型糖尿病严重影响了人类的健康和生活质量。目前,除了口服降糖药外,注射胰岛素也是治疗糖尿病的主要策略。在临床实践中,尽管磺酰脲类和双胍类等药物可以控制患者血糖水平,但这些药物存在不同程度的毒副作用,而且基本对胰岛B细胞都无保护作用。因此,越来越多的人热衷于运用天然产物来预防和治疗Ⅱ型糖尿病。平卧菊三七是多年生草本药食同源植物,已有文献报道其具有良好的降血糖作用,但至今,其药效成分和作用机制尚不明确。据此,本文开展以下研究:1.基于UHPLC-Q-TOF-MS/MS技术的平卧菊三七化学成分研究目前,有关平卧菊三七化学成分的研究仅有少数文献,文献中主要采用传统的中药化学成分分离提取的方法,该方法通常耗时耗力,特别是一些微量的化学成分容易被忽略。不利于全面发现平卧菊三七的化学成分。UHPLC-QTOF-MS/MS技术具有高效、快速、高分辨、高灵敏度的特点,近年来在中药化学成分研究及其体内代谢研究中得到了广泛的应用。因此,本课题在前期化学成分分离的基础上,采用UHPLC-QTOF-MS/MS技术开展平卧菊三七全草的化学成分研究。通过对照品对照、文献资料、在线检索工具、同时结合特征离子和中性丢失扫描策略,从平卧菊三七中共鉴定出81个化合,其中包括黄酮类17种,苯丙素类24种,有机酸13种,其他化合物27种。此研究为平卧菊三七药效物质基础研究奠定了基础。2.平卧菊三七改善Ⅱ型糖尿病作用评价db/db模型小鼠是一种自发性的Ⅱ型糖尿病小鼠,具有高胰岛素血症、高血脂、高血糖等Ⅱ型糖尿病的临床特征,它是研究Ⅱ型糖尿病的最佳模型。为了更进一步研究平卧菊三七改善Ⅱ型糖尿病的作用,本实验采用db/db模型开展平卧菊三七对小鼠一般行为学、血糖值、胰岛素、血脂四项、小鼠胰腺病理形态的影响,综合评价平卧菊三七治疗糖尿病的作用。实验结果表明,平卧菊三七具有改善Ⅱ型糖尿病的作用,本实验为后续研究平卧菊三七改善糖尿病的作用机制奠定了基础。3.平卧菊三七改善Ⅱ型糖尿病血清的代谢组学研究代谢组学一般是用于疾病诊断和药物分析的一种手段,它已被认为是一种有前途和可靠的新型诊断方法。基于LC-MS的代谢组学方法可以快速获得生物样品中内源性代谢产物的综合信息。本实验基于平卧菊三七改善db/db小鼠糖尿病药效的基础上,运用UHPLC-Q-TOF-MS/MS技术和代谢组学技术对糖尿病模型小鼠的血清进行研究。首先建立了血清样品分析方法,并运用QC样品对该分析方法进行方法学稳定性考察。通过数据分析共发现50个潜在生物标志物,代谢通路富集拓扑分析发现甘油磷酸代谢、视黄醇代谢、糖基磷脂酰肌醇(GPI)-锚定生物合成、嘧啶代谢、色氨酸代谢、精氨酸和脯氨酸代谢、谷胱甘肽代谢、鞘脂类代谢与db/db小鼠Ⅱ型糖尿病血清代谢密切相关。实验发现平卧菊三七可通过调节小鼠血清中的磷脂,鞘脂以及氨基酸等指标来调节甘油磷酸代谢、视黄醇代谢和糖基磷脂酰肌醇(GPI)-锚定生物合成等通路来改善db/db小鼠Ⅱ型糖尿病。4.平卧菊三七改善Ⅱ型糖尿病尿液代谢组学研究在代谢组学的研究中,尿液是无创的,更方便,但是也是经常被忽视的。在临床上,糖尿病患者需要经常检查尿常规,从尿液中反应的指标有助于疾病的诊断和治疗。因此本实验运用代谢组学技术对糖尿病模型小鼠的尿液进行研究。此次尿液代谢组分析共发现21个潜在生物标志物,通过代谢通路富集拓扑发现苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成、酪氨酸代谢和甘油磷酸代谢与db/db小鼠Ⅱ型糖尿病密切相关。其中甘油磷酸代谢通路与血清代谢组学找出的通路一致。实验发现发现平卧菊三七可以通过下调酪氨酸和甘油磷酸乙醇胺的水平来改善酪氨酸和甘油磷酸代谢的进而改善糖尿病。
【图文】：

六类苯丙素类化合物的结构

Chemical Formula: C7H3O4Exact Mass: 151.0038-Chemical Formula: C21H19O12 -Exact Mass: 463.0878Chemical Formula: C17H11O8-Exact Mass: 343.0638Chemical Formula: C15H9O7-Exact Mass: 301.0347Chemical Formula: C15H8O7 -Exact Mass: 300.0347ChemicalFormula:C8H3O5-Exact Mass:179.0324
【学位授予单位】：江西中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R285

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本文编号：2619022