源于天然源奎宁类生物碱全新杀菌化学实体的设计合成与结构优化研究

发布时间：2020-04-10 03:39

【摘要】：奎宁(Quinine)俗称金鸡纳碱,是一种从茜草科植物金鸡纳树(Cinchona ledgeriana(Howard)Moens ex Trim)及其同属植物树皮中分离得到的天然生物碱,因其优异的抗疟效果和独特的立体化学结构,甚至被认为是影响人类发展进程和天然产物全合成的重大发现。同样分布在金鸡纳树属等植物中的奎宁类似物还有奎尼丁,辛可宁,辛可宁丁等。关于该类生物碱的立体合成、有机催化、生物活性等方面的研究一直是有机化学和药物研究的热点。但奎宁作为抗疟原虫药物已遇到严重的耐药性问题,亟需寻找其他应用价值。本研究旨在前人工作的基础上探寻奎宁的其他应用价值,拓展其应用范围。为创制新农药探索具有生物活性的先导化合物是目前植物源农药研究的主流,也是生物农药重要的组成部分。本研究通过活性筛选,首次发现奎宁及其类似物对植物源真菌具有一定的抗菌活性,在此基础上,对其进行了更深入的研究。本论文研究内容由以下三部分组成:1、奎宁类生物碱“优势结构”导向的多样性喹啉新化学实体的构建与结构优化研究通过筛选奎宁、奎尼丁、辛可宁、辛可宁丁、奎宁酮和奎宁辛对7种植物病源真菌的抗菌活性,发现化合物之间的立体构象对抗菌活性的影响较小。然后通对51个小分子喹啉化合物和8个以奎宁辛结构为灵感设计的化合物活性筛选,发现了抗菌活性较好的化合物2b-2、2b-5和2b-7,并进行了活体治疗、保护效果实验,其中活性最好的2b-7在20μg/mL的治疗效果达到61.78%。本部分研究首次发现了喹宁类化合物的杀菌活性,并验证了对奎宁结构简化设计思路的可行性。2、运用多样性导向合成策略设计合成喹啉类新化学实体通过对奎宁的结构简化,发现2,8-双(三氟甲基)-4-羟基喹啉可作为一个先导结构,对4位羟基进行结构优化。本章运用多样性导向合成策略,筛选不同的抗菌活性片段与2,8-双(三氟甲基)喹啉4位进行拼接和结构优化,共合成52个化合物,测定了其对8种植物病原真菌的活性,发现对油菜菌核病菌活性最强的3a-3和3e-1,在40μg/mL的治疗效果分别达到51.39%和54.03%。3、运用功能导向合成策略对喹啉类化合物的设计合成与结构优化研究通过对上一章化合物的构效关系研究,发现2,8-双(三氟甲基)-4-羟基-喹啉4位成酯抗菌活性最强。本章继续以2,8-双(三氟甲基)-4-羟基-喹啉为先导结构,运用功能导向合成策略,在保持4位酯基的基础上,设计、合成了21个化合物,测定了对5种真菌的EC_(50)。对油菜菌核病菌活性最好的化合物4a-4在20μg/mL时治疗效果达到52.15%,进一步的作用机制研究发现,其可能作用于真菌的细胞核的有丝分裂和能量代谢过程。对稻瘟病菌活性最好的化合物4a-1可有效抑制稻瘟病菌的孢子萌发,并且对黄瓜白粉病和西葫芦白粉病具有显著的田间防治效果。以上研究结果表明,喹啉类化合物抗菌谱广泛,抗菌活性较强,田间防效显著,发展前景广阔,可被开发为一类全新的杀菌剂。
【图文】：

金鸡纳,主要成分,奎宁

兰州大学硕士学位论文源于天然源奎宁类生物碱全新杀菌化学实体的合成与结构优化研究第一章绪论1.1 引言天然产物由于其化学结构的多样性和来源的广泛性，为人类的生产发展提供了丰富的资源和灵感，尤其是在药物发现中发挥了重要作用。奎宁（Quinine）是从茜草科植物金鸡纳树（Cinchonaledgeriana(Howard)MoensexTrim）树皮中提取分离得到的一种生物碱，该类生物碱还包括奎尼丁（Quinidine），辛可宁（Cinchonine），辛可宁丁（Cinchonidine）等（如图 1-1）[1]。奎宁被认为是治疗疟疾的特效药物，它的发现不仅挽救了无数人的生命，还因其独特的化学结构、特殊的光学性质和有机催化中的立体选择性，在医药、化学领域具有极其重要的研究价值[2]。

按蚊,恶性疟原虫,生命周期,人体

抗疟药物首选。奎宁可以与疟原虫的 DNA 结合，形成复合物，有效抑制 DNA 的复制和 RNA 的转录，从而抑制疟原虫的蛋白合成。奎宁还能降低疟原虫氧耗量，，抑制疟原虫内的磷酸化酶而干扰其糖代谢，也可引起疟色素凝集。此外，由于其对氯喹耐药的疟原虫仍然敏感，还可配合其他作用机制的抗疟药联合使用[7]。我国药物化学家、诺贝尔生理学或医学奖获得者屠呦呦对青蒿素类抗疟药物的发现和深入研究做出了卓越贡献。随着青蒿素类抗疟药物的不断发展和奎宁较多的不良反应，青蒿琥酯（Artesunate）目前已成为治疗疟疾的首选[8]。蒿甲醚（Artemether）只能在没有青蒿琥酯的情况下使用，而盐酸奎宁只有在没有青蒿琥酯和蒿甲醚的情况下才能使用[9]。叶酸代谢拮抗剂主要作用于二氢叶酸合成酶或二氢叶酸还原酶，影响疟原虫体内二氢叶酸的形成，从而抑制其生长繁殖。一些抗菌剂也与青蒿素类抗疟药物联合使用，增强其抗疟效果，如甲硝唑、诺氟沙星等。随着抗疟药物的长期使用和不利因素对疟原虫的“优胜劣汰”，抗疟药物耐药性已成为一个日益严重的综合性问题[10]。而奎宁作为昔日主流的抗疟药物，也将因耐药性和不良反应的问题而逐渐退出市场。因此，寻找奎宁类化合物新的生物活性和应用方向具有十分重要的研究价值。
【学位授予单位】：兰州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R284

【参考文献】