心水通复方水提物治疗慢性心力衰竭的机制研究

发布时间：2020-04-26 05:02

【摘要】：目的:本研究通过制备慢性心力衰竭(Chronic Heart Failure,CHF)大鼠模型,观察心水通复方水提物(Xinshuitong herbal water extract,XST)对CHF大鼠心肾功能、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)相关因子变化及肾脏水通道蛋白(Aquaporins,AQPs)表达的影响,探讨该药物对CHF的治疗机制。方法:(1)模型的建立、分组及给药:清洁级雄性健康Wistar大鼠72只,随机分出正常对照组12只,正常对照组给予等体积生理盐水腹腔注射;余下大鼠采用腹腔注射阿霉素(Adriamycin,Adr)法制备CHF模型,1.25 mg·kg~(-1)腹腔注射,每周2次。造模6周后行高分辨率小动物超声影像检查,左心室射血分数(Left ventricular ejection fraction,LVEF)≤50%者再随机分为5组,每组各8只:卡托普利组按2.625 mg·(kg·d)~(-1)予卡托普利混悬液灌胃,XST低、中、高剂量组分别按4.95 g·(kg·d)~(-1)、9.9 g·(kg·d)~(-1)、19.8 g·(kg·d)~(-1)予XST水提物,10mL·kg~(-1)体积灌胃;正常对照组、模型组给予等体积蒸馏水灌胃。每日灌胃1次,连续药物干预4周。给药4周后再行高分辨率小动物超声影像检查大鼠LVEF变化。(2)Elisa测定大鼠血清中肾素(Renin,RI)、血管紧张素Ⅱ(AngiotensinⅡ,AngⅡ)、醛固酮(Aldosterone,ALD)含量。(3)全自动生化分析仪检测大鼠血清及尿液生化指标。(4)取肾脏组织制作石蜡切片,行HE染色观察肾脏显微结构变化。(5)免疫组织化学方法(IHC)、Western Blot及q-PCR检测肾脏AQP1/2/3/4基因和蛋白的表达。结果:1.XST对CHF大鼠的治疗作用:(1)小动物超声影像检查大鼠LVEF结果显示:与正常对照组比较,造模大鼠LVEF显著降低(P0.01),提示成功建立了CHF大鼠模型;经XST干预后,XST中、高剂量组大鼠LVEF较模型组差异有统计学意义(P0.05)。(2)Elisa测定大鼠血清中RI、AngⅡ、ALD结果显示:与正常对照组比较,模型组大鼠血清中RI、AngⅡ、ALD明显增加,有显著性差异(P0.01);与模型组比较,XST低、中、高剂量组RI、AngⅡ、ALD水平呈剂量依赖性降低,有显著性差异(P0.01)。(3)全自动生化分析仪测定大鼠心肌酶与肝肾功能结果显示:与正常对照组比较,造模后大鼠血清中肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)水平明显升高(P0.01),但血尿电解质水平差异无统计学意义(P0.05);与模型组比较,XST低、中、高剂量组Cr、BUN、CK、CK-MB、ALT、AST均有不同程度降低,且呈剂量依赖性降低,具有显著性差异(P0.01)。与模型组比较,XST各剂量组大鼠腹水程度减轻,体质量均有不同程度降低,后又慢慢回升(P0.05),大鼠摄食量增加(P0.05),但XST三个剂量组的利尿效果未见差异。(4)肾脏组织病理学观察结果显示:与正常对照组比较,模型组大鼠肾小囊扩张,腔内常充满浅染的蛋白质液体或少许红细胞,肾小球毛细血管袢缺血皱缩,肾小球基底膜空泡变性,肾小管上皮细胞空泡变性,肾小管萎缩伴部分肾小管呈代偿性肥大,偶见蛋白管型。给药组肾脏组织形态学改变较模型组情况较为好转,但仍可见肾小球与肾小管部分病变。2.XST对肾脏组织AQP1/2/3/4表达的影响:(1)IHC与Western Blot检测肾脏组织AQP1蛋白表达结果显示:造模后,大鼠肾脏中AQP1表达明显升高(P0.01),且主要分布于近端小管上皮细胞膜与胞浆,以管腔膜为主;经XST干预后可下调大鼠肾脏组织AQP1表达水平,差异有统计学意义(P0.05)。(2)IHC与Western Blot检测肾脏组织AQP2蛋白表达结果显示:造模后,大鼠肾脏中AQP2表达明显升高(P0.01),且主要分布于于集合管上皮细胞质膜,以管腔膜为主。经XST干预后,可下调大鼠肾脏组织AQP2表达水平,差异有统计学意义(P0.05)。(3)IHC与Western Blot检测肾脏组织AQP3蛋白表达结果显示:造模后,大鼠肾脏中AQP3表达明显升高(P0.01),且主要分布于集合管上皮细胞质膜,尤其是以基侧膜为主。经XST干预后,可下调大鼠肾脏组织AQP3表达水平,差异有统计学意义(P0.05)。(4)IHC与Western Blot检测肾脏组织AQP4蛋白表达结果显示:造模后,大鼠肾脏中AQP4表达明显升高(P0.01),且主要分布于集合管上皮细胞质膜,尤其是以基侧膜为主。Western Blot结果显示:经XST干预后可下调大鼠肾脏组织AQP4表达水平,差异有统计学意义(P0.05)。(5)q-PCR检测肾脏组织AQP1/2/3/4mRNA相对表达量结果提示:造模后,大鼠肾脏组织AQP1/2/3/4mRNA相对表达量明显升高(P0.01),经XST干预后能下调肾脏组织AQP1/2/3/4mRNA相对表达量,差异有统计学意义(P0.05或P0.01)。结论:心水通复方水提物能改善慢性心力衰竭心功能及水钠潴留,可能与抑制RAAS活性、调节肾脏AQPs的过度表达有关。
【学位授予单位】：福建中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R285.5

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