川芎嗪衍生物抗血小板聚集作用研究

发布时间：2020-05-14 08:55

【摘要】：心脑血管疾病重威胁人类健康,据统计全球死于心脑血管疾病的人数每年大概是1765万,远远高于肿瘤的死亡人数(893万),目前对心脑血管疾病的治疗仍缺乏安全有效的药物。心脑血管疾病是由血栓形成和血栓栓塞引起,血小板的聚集是导致血栓形成的关键,筛选安全有效的抗血小板聚集候选化合物,对开发治疗心脑血管疾病药物具有重要的意义。本研究以天然川芎嗪先导化合物为研究对象,根据生物生物电子等排和拼合原理设计、合成及结构确认川芎嗪衍生物,对其进行抗血小板聚集作用研究,获得如下研究结果:1.建立了川芎嗪衍生物合成的关键中间体最佳制备方法筛选出了以川芎嗪为原料,使用双氧水进行氧化反应、再与酸酐发生Boeke lheide重排反应,水解得到2-羟甲基-3,5,6-三甲基吡嗪,三溴化磷为亲和试剂进行卤化反应,得到关键中间体2-溴甲基-3,5,6-三甲基吡嗪的方法。采用质谱,核磁等方法进行结构确认,并设计正交试验进行工艺优化,确定了本工艺合成的最佳实验条件:反应溶剂为四氢呋喃、反应时间为12h、原料配比为1:3.5,得到2-溴甲基-3,5,6-三甲基吡嗪2.12g,产率为91%。2.完成了川芎嗪衍生化合物的设计合成、结构确证,工艺优化1)采用药物化学中生物电子等排和拼合原理,以川芎嗪为先导化合物,筛选了含有酚羟基、氨基、吗啉等基团的化合物,在碱性环境下经威廉姆森醚化反应得到一系列酯类川芎嗪衍生物,再经水解反应得到含有羧基的川芎嗪衍生物合成方法,运用该方法制备了8个新型川芎嗪衍生物。2)采用质谱和核磁共振等光谱学方法,对合成的8个川芎嗪衍生物的波谱进行解析,确证其结构分别为4-((3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基)苯甲酸(3a)、2-(4-((,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(3b)、3-(4-((3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基)苯基)丙酸(3c)、4-((3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基)氨基)苯甲酸(3d)、2-(4-((3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基)氨基)苯基)乙酸(3e)、2,6-二甲基-4-((3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基)吗啉(3f)、4-((3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基)硫代吗啉(3g)、(E)-3-(4-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基)苯基)丙烯酸(3h)。3)通过设计单因素实验和正交实验进行川芎嗪衍生物工艺优化,筛选最佳的合成条件,单因素包括:时间、温度、配比、溶剂和环境,通过单因素实验结果筛选主要的3个因素:反应时间、反应温度和原料配比,设计3因素3水平正交试验,确定了化合物3d、化合物3f、化合物3h最佳的合成条件分别为:10h、65℃、1:1.2,8h、85℃、1:1.4,10h、90℃、1:1。3.弄清楚了川芎嗪衍生物抗血小板聚集作用的构效关系,发现化合物(E)-3-(4-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基)苯基)丙烯酸抗血小板聚集作用优于阿司匹林本课题对合成的川芎嗪衍生物做抗血小板聚集作用试验,选择阿司匹林作为阳性对照药,使用微量酶标仪法测定候选化合物对抗血小板聚集作用的影响。实验结果表明:部分化合物抗血小板聚集作用高于阿司匹林阳性对照药,化合物3a、3d、3f、3h活性更好,其中3h的活性最好,阿司匹林的IC_(50)是化合物3h的3.8倍。研究活性构效关系发现:15位碳连接的碳原子的数增加抗血小板聚集作用会降低,15位侧链含有双键抑制作用会增加,氨类衍生物抑制作用弱于醚类衍生物,11位引入吗啉环活性会降低,羧基为抗血小板聚集作用重要基团。
【图文】：

路线图,吡嗪,三甲基,路线图

图2.2 2-溴甲基-3,5,6-三甲基吡嗪的合成路线图Fig2.2 The synthetic of 2-bromomethyl-3,5,6-trimethylpyrazine2-溴甲基-3,5,6-三甲基吡嗪的合成方法氩气保护下，无水条件下，将双颈圆底烧瓶置于低温反应器中冷.0 mmol(ρ=2.58, 1.38g, 0.48mL) PBr3 冷却并搅拌 5 min，再加入.34ml 继续搅拌 2~3min，再称取 15.2 mmol(152, 2.31g) 2-羟甲吡嗪（上一步合成反应得到的产物）溶于 20ml四氢呋喃溶液中，慢滴加到双颈圆底烧瓶中，待滴加结束后，将反应装置转移至室温C板检测反应情况，反应结束后真空旋除残留溶剂，残留物加冰水用乙酸乙酯进行萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，再用过滤硫酸钠得到纯净的有机相，真空旋除溶剂，残留物经硅胶柱层析进TLC板检测分离情况，，最后得到 2-溴甲基-3,5,6-三甲基吡嗪。2-溴甲基-3,5,6-三甲基吡嗪的结构确认

吡嗪,三甲基,质谱图,关键中间体

2 关键中间体的设计合成、结构确认，工艺优化图2.3 2-溴甲基-3,5,6-三甲基吡嗪化合物的结构式Fig2.3 2-bromomethyl-3,5,6-trimethylpyrazine structural formulas of compound
【学位授予单位】：重庆理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R284;R285

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