“良关系化合物”-咖啡酸冰片酯在大鼠体内的代谢研究

发布时间：2020-06-04 09:16

【摘要】：随着我国人口老龄化的加剧和罹患阿尔茨海默症人数的攀升,开发防治该类疾病的高效创新药物已成为医药领域的热点问题。秉承传统中医药理论、融合现代多学科的药物分子设计已成为当今新药研发的重要切入口,且药物代谢在新药临床前安全性评估中扮演着重要角色。本论文在前期构建的“组合中药分子化学”新药研发策略的指导下,将复方丹参方中“良关系”药对“丹参-冰片”的核心有效分子进行化学拼合,设计合成了具有潜在抗阿尔茨海默症作用的“良关系化合物”咖啡酸冰片酯,同时从药代动力学角度,采用HPLC-Q-TOF/MS手段获得了该化合物在体内的代谢轮廓,旨在为咖啡酸冰片酯的成药性研究提供实验数据支撑,为抗阿尔茨海默症新药的探索提供了借鉴和思路。全文共分为4章,作者的主要贡献如下:1.采用“组合中药分子化学”的策略,将“良关系”药对“丹参-冰片”中丹参的核心有效分子之一的咖啡酸和冰片进行化学拼合,设计合成了“良关系化合物”咖啡酸冰片酯,借助HPLC、IR、HPLC-Q-TOF/MS、NMR等分析手段对目标化合物进行结构表征和纯度测定,结果显示,目标化合物的结构与咖啡酸冰片酯完全一致,纯度为99.7%,满足药物代谢研究的要求,为后续体内代谢研究奠定了基础。2.采用HPLC-Q-TOF/MS法鉴定了大鼠给药咖啡酸冰片酯后在血浆、尿液、粪便中的代谢产物。研究显示,从血浆、粪便、尿液中共鉴别出13种与咖啡酸冰片酯有关的代谢产物,主要为咖啡酸及其代谢产物,其代谢途径包括水解、甲基化、硫酸化及葡萄糖醛酸化等。3.采用上述拟定的HPLC-Q-TOF/MS法研究了咖啡酸冰片酯在正常大鼠体内组织分布,鉴定了进入心、脑、肝、肾等器官的成分,共鉴定出12种代谢产物,其中入心、脑等靶器官的成分有咖啡酸、间香豆素酸、咖啡酸异丙酯、二氢咖啡酸、葡萄糖醛酸化产物;其代谢途径为水解、葡萄糖醛酸化、甲基化,还首次发现了异丙基化的咖啡酸即咖啡酸异丙酯,上述结果表明,异丙基化可能为“良关系化合物”—咖啡酸冰片酯的特征性代谢途径。大鼠给药咖啡酸冰片酯后在血浆、尿液、粪便、组织的代谢产物中获得了咖啡酸冰片酯在大鼠体内的代谢轮廓。4.对咖啡酸冰片酯的特征代谢产物咖啡酸异丙酯进行了合成,分离和结构表征,优化了制备工艺,产物纯度99.9%以上。
【图文】：

化学结构式,咖啡酸,冰片

图 1-1 KBZ 化学结构式研究内容统的中医药理论的指导下，从经典的复方丹参方为研究对象，分析咖啡酸冰片酯在体内的代谢产异丙酯合成的优化，本论文主要的研究如下：者综述了新药研发的现状，引出了“良关系”药—咖啡酸冰片酯体内物质基础的研究思路和内容咖啡酸冰片酯进行了 HPLC-DAD、HPLC-Q-TO，结构相符，化合物的纯度 99.7%，其纯度满足奠定了基础。用 HPLC-Q-TOF/MS 手段对大鼠给药咖啡酸冰片

路线图,咖啡酸,冰片,路线图

图 2-1 咖啡酸冰片酯的合成路线图2.3.2 咖啡酸冰片酯的 HPLC 纯度的鉴定(1) 色谱条件：色谱柱 Agilent 5 TC-C18柱(150 mm×4.6 mm, 5 μm)；流动相：A为 0.2%甲酸水溶液，B 为甲醇，等度洗脱，A:B=25:75（v:v）；流速：0.8 mL/min；柱温：30 ℃；检测波长：322 nm，进样量：10 μL。
【学位授予单位】：西北大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R285.5

【参考文献】