JNK2在姜黄素衍生物C66预防1型糖尿病小鼠心血管系统并发症中作用

发布时间：2020-06-17 21:04

【摘要】：背景:心血管疾病在世界范围内具有很高的发病率和死亡率。与普通人群相比,糖尿病患者患心血管疾病的风险更高。糖尿病心血管并发症作为糖尿病患者发病和死亡的主要原因,给个人和公共卫生带来了巨大的负担。研究表明,持续的高血糖状态可以引起炎症、氧化损伤的加重,进而导致纤维化、以及细胞凋亡,对心脏和血管造成不可逆转的损害。因此,如何减轻糖尿病所带来的炎症及氧化损伤,在糖尿病心血管并发症的预防和治疗中就显得尤为重要。姜黄素具有抗炎、抗氧化等生物学特性,在过去的传统医学中被认为是一种有效的治疗糖尿病并发症的天然化合物,但是,因其理化性质不稳定、在生物体内吸收率不高、生物利用度低等特点,限制了它在实际生活中的应用。C66作为一种新型的姜黄素类似物,具有与姜黄素相同的抗炎、抗氧化及抗凋亡的生物学活性,且C66的化学性质更加稳定。我们的前期研究证实C66对JNK2具有更强的亲和性,故而我们推测C66的生物活性可能是与JNK2介导的相关通路有关。但是,C66保护糖尿病心血管系统并发症的具体机制仍缺乏实验证据。目的:通过C66处理野生型(WT)与JNK2基因缺陷(JNK2~(-/-))的糖尿病小鼠,观察C66对不同基因型的糖尿病小鼠心血管系统并发症的作用,进而探讨C66保护糖尿病小鼠心血管系统并发症的作用机制。方法:随机选取6-8周龄的WT型及JNK2~(-/-)型雄性小鼠采用单次腹腔注射STZ的方法建立糖尿病模型,将两种基因型的小鼠随机分为8组,即:WT Control组、WT+C66组、WT DM组、WT DM+C66组、JNK2~(-/-)Control组、JNK2~(-/-)+C66组、JNK2~(-/-)DM组、和JNK2~(-/-)DM+C66组。分别给予空白溶剂或C66按照5 mg/kg的剂量隔天灌胃处理。每两周检测血糖和体重,3个月时处死,处死前测量小鼠体重、血糖、和心功能。我们采用实时荧光定量PCR和Western blot技术分别检测各组小鼠心肌及主动脉组织在炎症、纤维化、氧化应激和凋亡相关分子在mRNA和蛋白水平的表达;同时,我们采用组织病理染色及免疫组织化学染色的方法来观察各组小鼠心肌及主动脉组织在形态学上的改变;TUNEL染色用于评价心肌细胞和血管内皮细胞的凋亡情况。结果:C66处理或JNK2敲除均可以通过降低炎症、纤维化、氧化应激和细胞凋亡等发挥对1型糖尿病小鼠心脏及主动脉损伤的保护作用,且可上调Nrf2的表达及其功能以及激活PI3K/Akt/Foxo3a通路的活性;但是,C66处理对JNK2缺失的糖尿病小鼠保护作用并不明显。这些结果表明C66对于糖尿病心肌细胞损伤的保护作用机制很可能是通过抑制JNK2来实现的。结论:C66对1型糖尿病小鼠心血管系统并发症有很强的保护作用,可以预防心肌组织及主动脉炎症、纤维化、氧化应激和细胞凋亡,这种保护作用可能主要JNK2活性的抑制、Nrf2的表达及功能的上调以及PI3K/Akt/Foxo3a通路的激活有关。
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R285.5
【图文】：

姜黄素,化学结构

第 2 章文献综述世纪 80 年代，Kuttan 及其同事在体外和体内模型中均证实了姜黄素的抗癌活性[63]。至此，人们对于姜黄素的研究热情大增，关于姜黄素在各种疾病中的报道也层出不穷。近年来姜黄素已被证明在许多疾病的动物模型中具有活性。在人体临床试验中，姜黄素也被证明是安全有效的，美国食品和药物管理局已经批准姜黄素可以作为一种普遍认为安全的化合物。

姜黄素,心脏损伤,氧化应激,抗炎

第 2 章文献综述近年来研究证实，Nrf2 与炎症及氧化应激关系密切，且姜黄素可通过 Nrf2 途径下调氧化应激和随之而来的炎症反应。大量的研究表明 Nrf2 与 NF-κB 之间存在相互调控，这也从另一方面表明了 Nrf2 参与抗炎过程（图 2.2）；大量的文献也证实 Nrf2 与 MAPK、NF-κB、 PI3K 和 PKC 等多条炎症通路相关[123, 124]。此外，具有更强的抗炎特性的姜黄素的类似物也逐渐走进人们的视野。Pan 等人报道了姜黄素类似物 B06 可以通过抑制 c-Jun 激酶/NF-κB 的活性从而发挥抗炎活性，改善糖尿病心肌损伤，且 B06 的抗炎效果优于姜黄素[125]。另一种关于新型姜黄素 Y20 的研究证实，它可以在肥胖相关心脏损伤模型中降低 TNF-α， IL-6，IL-1β，COX-2 的水平，这是表明了 Y20 可能通过对抗炎症来发挥对肥胖相关心脏损伤的保护作用[126]。

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