当归多糖通过Oip5-as1调节SIRT1-AMPK-PGC1α通路改善心肌缺血再灌注损伤的实验研究

发布时间：2020-06-30 15:01

【摘要】：背景:急性心肌梗死(AMI)是在世界范围内发病率和死亡率较高的疾病之一。再灌注治疗是改善AMI患者预后的关键。但再灌注本身会增加心肌和冠脉循环的不可逆性损伤,导致梗死面积增加,即心肌缺血再灌注(MI/R)损伤。因此,在恢复心肌有效再灌注的基础上,采取能够改善MI/R损伤的心肌保护措施具有重要临床意义。许多中药在AMI中具有抗心肌缺血损伤、防止心室重构和保护心功能的作用,其中作为甘肃省道地药材的当归是常用药物之一。然而,当归对心肌保护作用的活性成分尚不明确,其发挥疗效的分子机制有待于进一步研究。目的:研究当归活性成分改善MI/R损伤的作用及分子机制。方法:1.运用网络药理学方法筛选当归对心肌保护作用的主要活性成分及可能的信号通路(第一部分)。2.采用体内外实验及分子生物学方法研究由网络药理学筛选出的当归活性成分—当归多糖(ASP)改善MI/R损伤的作用和SIRT1-AMPK-PGC1α信号机制(第二部分)。3.通过实验研究ASP对lncRNA Oip5-as1的影响及Oip5-as1对SIRT1-AMPKPGC1α信号通路的调节作用(第三部分)。结果:1.网络药理学发现ASP可能是当归保护心肌的重要活性成分,SIRT1-AMPK-PGC1α信号通路是潜在作用机理。2.细胞实验发现ASP通过激活SIRT1-AMPK-PGC1α信号通路发挥保护线粒体、抗氧化应激以及减少心肌细胞凋亡的作用。3.细胞实验显示ASP促进Oip5-as1的表达丰度。Oip5-as1作为竞争性内源RNA(ce RNA)调控SIRT1 m RNA的表达,进而激活SIRT1-AMPK-PGC1α信号通路。4.动物实验发现ASP改善MI/R损伤,促进Oip5-as1的表达水平,上调SIRT1-AMPK-PGC1α信号通路。结论:1.利用网络药理学筛选当归活性成分及其在心肌保护中的作用机制是一种可行的方法。2.ASP通过上调Oip5-as1表达,激活SIRT1-AMPK-PGC1α信号通路,从而缓解氧化应激,抑制线粒体凋亡途径,最终减少细胞凋亡,改善MI/R损伤。
【学位授予单位】：兰州大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R285.5
【图文】：

图 1-1 网络药理学的研究流程样硬化性疾病中[9]，运用网络药理学发现中药心可舒片用于 β-1,4-半乳糖基转移酶 1（beta-1,4-galactosylB4GALT2、蛋白激酶 C （protein kinase C Delta，PRKase，GCK）、G 蛋白 β 亚基（Gproteinsubunitbeta1，功能分析鉴定了氧化还原、谷胱甘肽合成和代谢、一生物合成、氨基酸代谢等多个生物学过程。通路分析、神经系统等方面的相关通路，从而保护血管内皮细作用。二陈汤是中医临床经典方[10]，通过检索数据库靶点、药物作用靶点，构建其主要药物成分-代谢物-筛选出二陈汤的 8 种主要成分，包括槲皮素、异鼠常春藤皂苷元、丁子香萜、芒柄花黄素、山柰酚；同时的作用靶点，13 个与二陈汤主要成分相关的代谢物，如活性氧代谢过程、循环系统血管功能、胶原生物合

兰州大学博士学位论文 ASP 通过 Oip5-as1 调控 SIRT1-AMPK-PGC1 通路改善 MI/R 损伤第三章 结果3.1 当归的多成分-多靶点网络构建通过使用 TCMSP、TCM-Mesh、BATMAN-TCM 数据库和 PolySearch2工具，发现目前已经鉴定的当归成分有 106 种，可作用的靶蛋白有 1291 个。成分-靶点网络图显示（图 3-1），既存在一种成分作用于多个靶蛋白，也存在多种化合物与同一个靶蛋白作用的现象，表明了当归多成分、多靶点的协同作用特点（图 3-1）。根据文献报道的方法[12]，可将这些成分划分为有机酸类、挥发油类、苯酞类、多糖类及其它不能归类者。

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本文编号：2735464