柴芩姜枣汤治疗原发性失眠的初步成药性研究

发布时间：2020-07-12 02:07

【摘要】：目的柴芩姜枣汤是刘清泉教授临床治疗原发性失眠的经验方。此方由柴胡桂枝干姜汤合酸枣仁汤加减化裁而成,含有柴胡、黄芩、干姜、栀子、知母、茯苓、桂枝、赤芍、合欢皮、炒酸枣仁10味中药材,具有宁心安神、疏肝解郁之功效。本课题组前期已进行了柴芩姜枣汤的临床观察,确证了其对于原发性失眠的疗效。为了将柴芩姜枣汤进行新药开发,本课题进行了柴芩姜枣汤治疗原发性失眠的临床前研究,包括柴芩姜枣汤提取工艺的筛选,柴芩姜枣汤对于两种失眠动物模型的药效观察,对PCPA诱导的失眠大鼠下丘脑内神经递质及脑内细胞因子含量的影响,以及急性毒性试验研究,初步探讨柴芩姜枣汤作为治疗原发性失眠药物的成药性。方法提取工艺的选择与制备:采用3个工艺路线制备了柴芩姜枣汤提取物,通过比较催眠药效及急性毒性筛选适宜的制备工艺。1、取小鼠90只,随机分为9组,每组10只,即空白对照组、艾司唑仑片组、枣仁安神颗粒组,柴芩姜枣汤工艺1大、小剂量组,柴芩姜枣汤工艺2大、小剂量组,柴芩姜枣汤工艺3大、小剂量组,各组小鼠分别腹腔注射阈剂量的戊巴比妥钠。记录小鼠的睡眠时间。2、取90只小鼠,分组与给药同上,给每只小鼠腹腔注射阈下剂量戊巴比妥钠。观察小鼠入睡只数,计算入睡率。3、取96只大鼠随机分为8组,每组12只。即空白组、PCPA模型对照组、艾司唑仑片组、枣仁安神颗粒组、柴芩姜枣汤工艺1大、小剂量组,柴芩姜枣汤工艺3大、小剂量组,连续给药7天,处死动物,称取大鼠下丘脑重量,制成匀浆,低温离心后取上清液。检测下丘脑内5-HT、5-HIAA、GABA、Glu、DA、NE含量,以及失眠大鼠脑内IL-1β、TNF-α含量,观察给药后对PCPA模型大鼠下丘脑内5-HT、5-HIAA、GABA、Glu、DA、NE含量以及失眠大鼠脑内IL-1β、TNF-α含量的影响。4、急性毒性试验将60只大鼠按体重随机分为3组即阴性对照组、柴芩姜枣汤工艺1组、工艺3组。阴性对照组给予无菌饮用水,工艺1组和工艺3组灌胃给药,给药后立即观察动物反应,并记录每只大鼠反应情况及动物死亡只数,连续观察14天。结果1、柴芩姜枣汤工艺1、工艺3大剂量组(28.66g生药/kg)均能显著延长阈剂量戊巴比妥钠小鼠的睡眠时间(P0.01),柴芩姜枣汤工艺2大、小剂量组与空白对照组比较对小鼠戊巴比妥钠阈剂量睡眠时间的影响无明显差异(P0.05)。但工艺1和工艺3对延长阈剂量小鼠的睡眠时间没有显著性差异。2、柴芩姜枣汤工艺1和工艺3大、小剂量(28.66、14.33g生药/kg)组均可提高阈下剂量小鼠的入睡率(P0.01);工艺1和工艺3各给药剂量组的入睡率没有显著性差异。柴芩姜枣汤工艺2大、小剂量组的入睡率明显低于工艺1和工艺3,后续试验取消对柴芩姜枣汤工艺2大、小剂量组的探索。3、与空白对照组相比,模型组大鼠下丘脑的5-HT含量明显降低(P0.05),模型组大鼠5-HIAA含量明显下降(P0.05);模型组大鼠下丘脑GABA含量明显降低(P0.05)、Glu含量明显升高(P0.05),模型组GABA/Glu比值明显减小(P0.05);模型组大鼠下丘脑内DA、NE含量明显升高(P0.05);模型组大鼠IL-1β、TNF-α的含量均明显升高(P0.01)。与模型组比较,柴芩姜枣汤对PCPA诱导的失眠大鼠下丘脑内5-HT、5-HIAA含量显著升高(P0.05);显著升高GABA(P0.05);GABA/Glu比值明显增大(P0.05)。显著降低下丘脑DA、NE(P0.05);显著降低脑组织IL-1β、TNF-α的含量(P0.05)。4、大鼠口服急性毒性试验(最大给药量)观察14天,未见大鼠死亡。除柴芩姜枣汤工艺1组给药1周、给药2周动物体重与阴性对照组比较显著降低外,其它未见明显毒性反应。结论动物实验表明,柴芩姜枣汤具有催眠作用,其机制可能与上调下丘脑中5-HT、5-HIAA、GABA含量;下调下丘脑内Glu、DA、NE的含量,下调脑组织IL-1β、TNF-α的含量,并且能够上调下丘脑GABA/Glu比例有关。柴芩姜枣汤催眠作用较好,适合柴芩姜枣汤的新药开发。
【学位授予单位】：北京中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R285.5
【图文】：

柴芩姜枣汤工艺1、工艺3大剂量组(28.66g生药/kg)均能显著延长阈剂量小鼠的睡眠时间(P<0.01),但工艺1和工艺3在延长阈剂量小鼠的睡眠时间方面没有显著性差异。柴芩姜枣汤工艺2大、小剂量组与空白对照组比较对小鼠戊巴比妥钠阈剂量睡眠时间的影响无明显差异。结果见表1,图1。1.5 结论

柴芩姜枣汤工艺1和工艺3大、小剂量组(28.66、14.33 g生药/kg)均可提高阈下剂量小鼠的入睡率;但工艺1和工艺3各给药剂量组小鼠入睡率没有显著性差异。柴芩姜枣汤工艺2大、小剂量组的入睡率明显低于工艺1和工艺3。结果见表2,图2。2.5 结论

治疗后比较出结果为:与空白组比较,PCPA模型组大鼠体重变化显著(P<0.05);柴芩姜枣汤工艺1大、小剂量组,工艺3大、小剂量组,艾司唑仑组,枣仁安神颗粒组与PCPA失眠大鼠模型组比较有显著差异(P<0.05);柴芩姜枣汤工艺1大、小剂量组,工艺3大、小剂量组与艾司唑仑组大鼠比较无明显差异(P>0.05),说明柴芩姜枣汤工艺1大、小剂量组,工艺3大、小剂量组与艾司唑仑组大鼠体重增加量相差不多。结果见表3,图3。3.4.3柴芩姜枣汤对失眠模型大鼠睡眠潜伏期的影响

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本文编号：2751269